Современные представления об атеросклерозе


Впервые термин «атеросклероз» был предложен F.J. Marchand в 1904 году и подразумевал морфологические изменения артерий, которые характеризуются двумя основными признаками, а именно сочетанием накопления жира в интиме артерий, с одной стороны, и явлениями собственно склероза — с другой. Постепенно об атеросклерозе сложилось представление как о нозологической единице, особой болезни, в изучении сущности которой важнейшее значение имели работы русских ученых и прежде всего Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова. В 1912 году Н.Н.Аничков в Петербурге и С.С. Халатов в Москве впервые воспроизвели экспериментальную модель атеросклероза у кроликов, близкую по своим морфологическим признакам атеросклерозу у человека. Изменения в артериях кроликов были вызваны систематическим введением животным с пищей холестерина. В результате многочисленных экспериментов и морфологических исследований Н.Н. Аничков пришел к заключению, что атеросклероз начинается с отложений липидов (преимущественно эфиров холестерина) на внутренней оболочке стенки сосудов, не имеющих видимых под микроскопом изменений в начале эксперимента. Так родилась знаменитая холестериновая теория атерогенеза, подтверждение которой получено в дальнейших многочисленных эпидемиологических, клинических и экспериментальных работах.
Появившись в начале века в виде гениальной догадки Н.Н. Аничкова, холестериновая гипотеза атеросклероза прошла все стадии развития вплоть до полного отрицания, триумфально закончив свой путь в виде липидной теории атерогенеза. Новые открытия позволили дополнить ее, объяснить противоречия, примирить с другими теориями. При этом сохранилось основное, что «без нарушения холестеринового обмена нет атеросклероза». Эта гипотеза сейчас трансформировалась и звучит следующим образом — нарушения липидного обмена, приводящие к повышению количества атерогенных или снижению антиатерогенных классов липопротеидов, а также к качественной модификации липопротеидов являются основными патогенетическими механизмами атерогенеза.
По мнению N.B. Myant, «повышенный уровень холестерина в крови непосредственно ответственный за развитие ИБС и, если содержание липопротеидов низкой плотности в плазме крови высокое, то этого одного может быть достаточно, чтобы инициировать развитие коронарного атеросклероза и привести к преждевременной смерти от ИБС даже при отсутствии других факторов риска».
Доказательствами состоятельности холестериновой теории атерогенеза являются:
1.   Экспериментальные модели атеросклероза с использованием диеты, богатой холестерином.

2.   Популяционные исследования, подтверждающие большую распространенность атеросклероза у лиц с нарушениями липидного обмена.
3.   Наличие четкой связи между мутациями генов, контролирующих липидный обмен, и риском развития атеросклероза, как на примере экспериментальных животных, так и в клинических исследованиях.
4.  Результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие о потенцирующем влиянии нарушений липидного обмена на другие патогенетические механизмы атерогенеза: пролиферацию гладкомышечных клеток, дисфункцию эндотелия, иммунологические нарушения, воспаление.
5.   Патологоанатомические исследования, проведенные в различных популяциях людей, подтверждающие тесную зависимость между распространенностью и частотой развития ИБС, выраженностью атеросклеротического поражения КА, с одной стороны, и концентрацией атеросклеротического поражения — с другой.
6.   Результаты многочисленных многоцентровых исследований, свидетельствующие о том, что использование современных гиполипидеми- ческих препаратов способствует уменьшению риска развития ИБС, снижению тяжести клинических проявлений, развитию осложнений, коронарной и общей смертности.
Как известно, холестерин (ХС) в плазме крови состоит из экзогенного холестерина, поступающего с пищей, и эндогенного, образующегося в организме. При этом удельный вес экзогенного ХС значительно меньший и составляет около 30%. Именно поэтому возможности диетической коррекции гиперхолестеринемии ограничены и с помощью диеты можно достичь снижения уровня холестерина только на 10%.
В организме холестерин находится не в свободном состоянии, а связан с белками и входит в состав липопротеинов (ЛП), которые осуществляют транспорт холестерина из печени к периферическим клеткам (ли- попротеины очень низкой плотности и ЛП низкой плотности) и обратно (ЛПВП). Содержащиеся в пище ХС и ТГ поступают в кишечник, где всасываются и инкорпорируются в крупные липопротеиновые частицы — хиломикроны. В среднем в сутки усваивается около 100 г триглицеридов и 1 г ХС. Хиломикроны (ХМ) — самые большие из ЛП частицы состоят преимущественно из ТГ (90%). Удельный вес ХС значительно ниже — около 5%, фосфолипиды — 4% и белки — 1%. Основной функцией ХМ является транспорт ТГ и ХС через лимфу в плазму крови. В капиллярах жировой и мышечной ткани ХМ под действием липопротеидлипазы подвергаются гидролизу с высвобождением свободных жирных кислот и моноглицеридов и превращаются в так называемые ремнантные частицы, бедные триглицеридами и богатые эфирами ХС. Остатки ХМ благодаря наличию в их составе апо-Е узнаются соответствующими рецепторами в печени, захватываются и поступают в печень. Таким образом, ХМ осуществляют транспорт ТГ в жировую ткань, а ХС в печень. Хиломикроны обнаруживаются в крови в течение 12 часов после приема пищи и в норме при исследовании крови, взятой натощак, не определяются. Однако при нарушениях липидного обмена хиломикроны выявляют и более продолжительные сроки. В печени ХС частично превращается в желчные кислоты, которые выделяются с желчью в тонкую кишку, где способствуют всасыванию алиментарных жиров.
Дальнейший транспорт ХС осуществляется в составе ЛПОНП. ЛПОНП образуются в печени и состоят преимущественно из ТГ (65%). Апобелковый спектр ЛПОНП подобен ХМ. В капиллярах жировой и мышечной ткани в ЛПОНП под действием липопротеидлипазы происходит гидролиз ТГ с отщеплением жирных кислот. В ЛПОНП уменьшается содержание ТГ и увеличивается удельный вес эстерифицированного ХС, в результате этого ЛПОНП превращаются в ремнанты — ЛППП. Освобождаемые при этом жирные кислоты поступают в ткани и используются для ресинтеза триглицеридов.
В свою очередь ЛППП частично катаболизируются печенью путем рецептор-опосредованного эндоцитоза и частично с помощью печеночной липазы, теряя большую часть ТГ, они превращаются в ЛПНП. Следует отметить, что все этапы преобразования одного класса ЛП в другой сопровождается уменьшением содержания ТГ, в результате чего повышается процентное содержание ХС и увеличивается плотность. Кроме того, изменяется апобелковый состав, с уменьшением их видов. Ядро ЛПНП состоит преимущественно из эфиров ХС, а оболочка содержит только апо-В и апо-Е. Среди всех классов ЛП ЛПНП содержат наибольшее количество (70%) и именно им отводят ведущую роль в транспорте ХС из печени к периферическим клеткам. Поэтому на сегодняшний день этот класс ЛП рассматривается как наиболее атерогенный и по уровню этого показателя оценивают риск развития атеросклероза и эффективность гиполипидемической терапии.
Поступление ХС в клетки обеспечивается благодаря наличию на мембране клетки специфических рецепторов, которые представляют собой трансмембранный гликопротеид. Эти рецепторы узнают белки, входящие в состав ЛПНП (апо-В и апо-Е). После связывания с рецепторами ЛПНП путем эндоцитоза поступают внутрь клетки, где происходит деградация захваченных липопротеидных частиц в лизосомальном аппарате клетки. В норме основная часть ЛПНП удаляется из организма именно с помощью ЛПН-рецепторов, причем 50-70% частиц удаляется печенью. В лизосомах из ЛПНП выделяется свободный ХС, который по механизму обратной связи является ингибитором эндогенного синтеза ХС. Как только уровень ХС в клетке повышается, подавляется не только синтез ХС, но и синтез рецепторов к ЛПНП, что позволяет поддерживать нормальный уровень ХС. Однако при гиперхолестеринемии эти механизмы нарушаются, и идет усиленный синтез эндогенного ХС.
Регуляция эндогенного синтеза ХС осуществляется путем влияния на активность ключевого фермента образования ХС бета-гидрокси-бета- метилглютарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА редуктаза). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту — промежуточного продукта образования ХС. Если же регуляция синтеза ХС нарушена и происходит избыточное накопление ХС в клетках эндотелия, то запускаются механизмы атерогенеза.
Обратный транспорт ХС из периферических клеток в печень осуществляют ЛПВП. ЛПВП состоят преимущественно из белка (Апо-А-1, Апо-А-11), в меньшей степени — 30% фосфолипиды и 18% ХС. Основной белок ЛПВП — Апо-А-1 связывается с соответствующими рецепторами на мембране. Активность обратного транспорта ХС зависит от количества ЛПВП, рецепторов к Апо-А-1 и их узнаваемости. «Нагруженные» холестерином ЛПВП частично транспортируются в печень, где он катаболизируется с образованием желчных кислот, частично передают его на ЛПОНП белком, переносящим эфиры ХС, в результате чего ЛПОНП превращаются в ЛППП. Снижение уровня ХС ЛПВП рассматривается как независимый фактор риска атеросклероза, и именно соотношение ХС ЛПНП и ХС ЛПВП определяет риск развития заболевания. Поэтому более полное представление о состоянии липидного обмена можно получить только при определении холестерина отдельных классов липопротеидов. С этой целью предпочтительнее использовать препаративное ультрацентрифугирование, которое позволяет выделить отдельные классы липопротеидов, но, к сожалению, недоступное для использования в практическом здравоохранении. Поэтому в клиниках, в том числе и за рубежом, используют расчетный метод определения уровня холестерина различных классов. При этом обязательным является определение трех показателей: общего холестерина, триглицеридов и ХС ЛПВП. Концентрацию ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП определяют по формуле Friedwald:
ХС ЛПОНП (мг/дл) = ТГ/5 или ХС ЛПОНП (ммоль/л) = ТГ/2,2;
ХС ЛПНП = ОХС — ХС ЛПВП — ХС ЛПОНП, где: ОХС — общий холестерин; ТГ- триглицериды.
Допустимость использования данного расчета основана на установленном факте, что большинство триглицеридов плазмы находятся в составе ЛПОНП, а соотношение триглицеридов к холестерину в составе этого класса липопротеидов в весовом выражении составляет 5:1, в молярном — 2,2:1. Корректность использования данной формулы доказана при уровне триглицеридов, не превышающем 500 мг/дл.
На основании определения основных показателей липидного обмена можно провести типирование дислипопротеидемии (ДЛП) (табл. 1.1).
Значение различных типов ДЛП в развитии атеросклероза не разнозначное и наиболее атерогенными являются II тип (особенно Па) и IV тип ГЛП. Клинически II тип проявляется ранним развитием атеросклероза, преимущественно коронарных артерий, а также появлением сухожильных и бугорчатых ксантом. Клинические проявления IV типа ГЛП не специфичны и атеросклеротический процесс может обнаруживаться как в коронарных, так и в периферических сосудах. Атеросклероз протекает более благоприятно, характеризуется медленным прогрессированием и выраженная клиническая картина наблюдается в среднем или пожилом возрасте. Ксантомы развиваются только при очень высоком уровне
7
триглицеридов и могут рассасываться при коррекции гипертригли- церидемии. IV тип ГЛП в популяции встречается довольно часто (от 3 до 26%). А среди больных с ИБС этот показатель еще выше.
Таблица 1.1
Классификация гиперлипопротеидемии (ГЛП) ВОЗ (1970)

Тип
ГЛП

ОХС

ХС ЛПНП

ТГ

Нарушение обмена липопротеидов

I

Повышен

Понижен или норма

Повышен

Избыток хиломикронов

На

Повышен

Повышен

Не изменен

Избыток ЛПНП

116

Повышен

Повышен

Повышен

Избыток ЛПНП и ЛПОНП

III

Повышен

Понижен или норма

Повышен

Избыток ремнантов хиломикронов и ЛПОНП

IV

Повышен или норма

Норма

Повышен

Избыток ЛПОНП

V

Повышен

Норма

Повышен

Избыток хиломикронов и ЛПОНП

У лиц с I типом ГЛП практически не развивается атеросклероз и не встречается ИБС. Этот тип нарушения липидного обмена в популяции встречается чрезвычайно редко.
Следует отметить, что для выделения III типа дислипопротеидемии необходимо проведение более сложных исследований, позволяющих определить избыток ремнантов хиломикронов, в частности электрофореза. Предполагается, что при III типе ГЛП нарушается катаболизм богатых триглицеридами липопротеидов, что ведет к накоплению модифицированных форм этих липопротеидов и хиломикронов. Клиническими проявлениями III типа ГЛП является высокая степень распространенности атеросклеротического поражения артерий различной локализации. Характерными являются плоские ксантомы: оранжевые или желтые отложения в складках ладоней. 1Ц тип ГЛП в популяции встречается довольно редко, но среди лиц с высоким уровнем холестерина и триглицеридов выявляется 1%.
V тип ГЛП не характерен для больных с ИБС, чаще встречается у больных с сахарным диабетом. Клинические проявления подобны симптоматике при I типе ГЛП и характеризуются поражением органов пищеварения. Обнаруживается увеличение печени, селезенки, приступы абдоминальной колики, явления панкреатита. В популяции это нарушение липидного обмена встречается относительно редко — менее 1%.
Представленная классификация была разработана относительно давно и имеет один существенный недостаток — не учитывает уровень антиатерогенного класса липопротеидов — ЛПВП. Поэтому довольно часто при характеристике нарушений липидного обмена наряду с типом ДЛП отражают уровень ХС ЛПВП, в частности его снижение. Снижение концентрации ХС ЛПВП выражают термином «гипоальфахолестерине-
мия». В настоящее время гипоальфахолестеринемия рассматривается как самостоятельный независимый фактор риска атеросклероза и ИБС, так как результаты проспективных исследований свидетельствуют о более частом появлении новых случаев ИБС у лиц с пониженным содержанием ЛПВП. Изолированная гипоальфахолестеринемия встречается относительно часто (от 3 до 8%). Еще чаще наблюдается сочетание этого нарушения липидного обмена с другими типами ГПЛ, особенно с IV типом.
Чтобы более интегрально отразить соотношение атерогенных и анти- атерогенных классов липопротеидов, используют различные коэффициенты атерогенности. В нашей стране чаще применяют коэффициент атерогенности, предложенный А.Н. Климовым и рассчитываемый на основании определения общего холестерина и ХС ЛПНП:
Коэффициент атерогенности = (ОХС — ХС ЛПВП): ХС ЛПВП.
Этот коэффициент увеличивается с возрастом и повышен у лиц, страдающих ишемической болезнью сердца. У лиц до 30 лет этот показатель составляет 2,2-2,5, после 30 лет — 3,5-4. При наличии ИБС показатель, как правило, выше 4, иногда достигает 6 и более. Представляет интерес тот факт, что у долгожителей коэффициент атерогенности невысок: его величина у лиц старше 90 лет не превышает 3.
За рубежом используют другой коэффициент атерогенности: отношение ХС ЛПНП к ХС ЛПВП, который оценивают для стратификации группы риска. При этом установлено, что больные с колебанием этого показателя от 2,0 до 2,9 представляют группу низкого риска, от 3,0 до 4,9 — среднего риска и свыше 5,0 — высокого риска.
В качестве маркера атерогенного потенциала нарушений липидного обмена может также использоваться соотношение основных аполипопротеинов ЛПНП и ЛПВП: апо-В и апо-А-1. Сдвиг этого соотношения в сторону апо-В свидетельствует об атерогенности нарушений.
Если говорить о нормах показателей липидного обмена, то следует отметить, что они зависят от наличия клинических проявлений заболевания, то есть речь идет о первичной или вторичной профилактике (табл. 1.2).
В клинической практике встречаются случаи, когда явных нарушений липидного обмена не выявлено. Несмотря на то, что в данной ситуации развитие атеросклероза, возможно, связано с качественными изменениями липопротеидов, дисфункцией эндотелия и другими факторами атерогенеза, при наличии клинических проявлений уровень липидов следует как повышенный для данного конкретного больного.
Нарушения липидного обмена в значительной степени генетически детерминированы и обусловлены мутациями генов, контролирующих различные этапы метаболизма холестерина. Установлено, что мутации в генах, ответственных за синтез апобелков, ключевых ферментов метаболизма липидов или белков клеточных рецепторов способны вызвать дис- липопротеидемию различного характера и степени выраженности. Дефект одного гена, если он не является ключевым в обмене холестерина, может компенсироваться стройной системой функционирования других генов, но при мутациях основных или нескольких генов, а также под влиянием других эндо- и экзогенных факторов риска происходит срыв компенсаторных возможностей, который проявляется атерогенными нарушениями метаболизма липидов.

Таблица 1.2
Уровни липидов, требующие вмешательства при первичной и вторичной профилактике

Показатели

Первичная профилактика

Вторичная профилактика

Норма

Необходимость коррекции

Норма

Необходимость
коррекции

Общий
холестерин,
мг/дл

Менее 200 (5,2 ммоль/л)

200-240 240-300 Более 300

Промежуточный уровень Повышенный уровень Значительно повышенный

Больным с клиническими проявлениями атеросклероза обязательно определение ХСЛПНП

ХСЛПНП,
мг/дл

Менее 130 (3,4 ммоль/л)

130-160 160-190 Более 190

Промежуточный уровень Повышенный уровень Значительно повышенный

Менее 100 (2,6 ммоль/л)

Более 100 — повышенный

Триглицериды,
мг/дл

Менее 150 (1,7 ммоль/л)

Более 200 Более 1000

Повышенный уровень Значительно повышенный (высокий риск острого панкреатита)

Менее 150

Более 200 — повышенный Более 1000 — значительно повышенный

ХС ЛПВП, мг/дл

Более 45 (1,2 ммоль/л)

Менее 40

Сниженный уровень

Менее 45

Менее 40 — сниженный уровень

ХС ЛПНП

Менее 3

Более 3,5

Повышенный уровень

Менее 2,5

Более 3,0

ХСЛПВП

ТГ
ХСЛПВП

Менее 4,5

Более 5

Высокий уровень

Менее 3,5

Более 4,0

Наиболее известным нарушением липидного обмена, приводящим к развитию атеросклероза, является семейная гиперхолестеринемия. Следует отметить, что за установление причины семейной ГХС выдающимся ученым Гольштейну и Брауну была присуждена Нобелевская премия. Известно, что захват ХС периферическими клетками происходит благодаря наличию на их поверхности специфических рецепторов к ЛПНП. Связавшись с рецепторами ЛПНП, в комплексе с ними попадают в клетку, где происходит их диссоциация с высвобождением свободного холестерина. Свободный ХС является ингибитором эндогенного синтеза холестерина и при снижении уровня свободного ХС в печеночной клетке происходит активация синтеза. В основе развития семейной ГХС лежат мутации гена рецепторов. Ген рецепторов ЛПНП расположен в 19-й хромосоме и состоит из 18 экзонов. В настоящее время выявлено более 300 мутаций этого гена, которые условно разделяют на 4 группы: мутации, вызывающие отсутствие белка-рецептора к ЛПНП, мутации, приводящие к снижению синтеза рецепторов к ЛПНП, мутации, обуславливающие снижение связывания рецептора к ЛПНП, мутации, приводящие к нарушению транспорта рецепторов и комплекса рецептор+ЛПНП. Несмотря на множество генетических поломок, лежащих в основе развития семейной гиперхолестеринемии, следствие их одно — нарушения поступления ЛПНП в клетку, высвобождения свободного ХС и контроля эндогенного синтеза ХС. Фенотипическим проявлением мутации гена рецептора является семейная ГХС (по классификации На тип ГХС), которая характеризуется полной или частичной утратой способности печени удалять из кровотока ЛПНП, что ведет к резкому повышению их концентрации, ускоренному развитию атеросклероза с манифестацией заболевания в молодом возрасте. Гомозиготы с мутациями, приводящими к значительному исчезновению рецепторов, к ЛПНП, встречаются 1:1 000 000, гетерозиготы 1:500. Клинические проявления у гомозигот выявляются уже в детском возрасте, больные к 20 годам, как правило, переносят инфаркт миокарда и погибают от осложнений до 30 лет. При этом высокая атерогенность нарушений связана не только со значительным повышением уровня холестерина, но и с модификацией ЛПНП в результате длительной циркуляции в кровотоке.
В последние годы установлено, что не только мутации гена рецептора к ЛПНП являются причиной СГХС, но и мутации основного белка ЛПНП — апо-В, приводящие к изменению его сродства к рецепторам и нарушению образования комплекса ЛПНП-рецептор, являются основой ГХС. По степени выраженности и прогностическому значению ГХС, обусловленная этими мутациями апо-В, подобна форме, описанной Брауном и Гольдштейном, но терминологически она названа «неклассической» семейной ГХС.
Прогностически неблагоприятными являются и мутации гена основного белка антиатерогенного класса липопротеидов апо-А-1. По результатам исследований, проводимым на харьковской популяции сотрудниками Института терапии, существует связь между исследуемой мутацией и атерогенными нарушениями липидного спектра. Проведены также исследования других генов апобелков апо-А-1 и апо-CIII и обнаружены мутации, которые связаны с ГХС и со снижением уровня ХС ЛПВП. Так, при исследуемой мутации гена апо-А-1 (Pst-1-полиморфизм) только у 7% обследованных не обнаружены изменения уровня липидов, а более половины обследованных имели IV тип ДЛП в сочетании со сниженным уровнем ЛПВП. При мутации гена апо-CIII (Sst-1 полиморфизм) наряду с этим нарушением уровня липидов довольно часто (31 %) выявляли На тип ДЛП. Наличие исследуемых мутаций не только было связано с нарушением уровня липидов, но и сопровождалось более тяжелым клиническим течением заболевания с манифестацией в более молодом возрасте, с более частым развитием осложнений. Результаты проведенного клинико-генеалогического анализа свидетельствуют, что у родителей лиц с мутацией гена апо-А-1 ИБС манифестировала значительно раньше, а продолжительность жизни у отцов была на 16 лет меньше. Таким образом, доказана связь исследуемых мутаций с ДЛП, развитием ИБС и клиническим течением заболевания, что позволяет рассматривать наличие этих мутаций как прогностически неблагоприятные критерии.
Следует отметить, что в одном и том же гене могут быть различные мутации, которые способны приводить к более или менее выраженным нарушениям или совсем не влиять на структуру и функции кодируемого белка. Кроме того, характерна этническая специфичность мутаций, лежащих в основе дислипопротеидемии. Частота и характер мутаций, а также гены имеют популяционные различия. Так, меньшая распространенность атеросклероза в Японии в значительной степени генетически детерминирована, поскольку 10% населения страны имеют мутации гена белка, переносящего эфиры ХС, которая обеспечивает повышение уровня ХС антиатерогенного класса липопротеинов в 4-5 раз. Кроме того, среди представителей монголоидной расы мутация гена апо-В по Хва-1 сайту, сопровождающаяся повышением уровня холестерина, встречается значительно реже, чем среди жителей европейских стран.
Доказательством важной роли генетической детерминации нарушений липидного обмена и атеросклероза является создание трансгенных животных, у которых даже на фоне гипохолестериновой диеты очень быстро развиваются изменения артерий, сходные с атеросклеротическими поражениями, причем полностью повторяющие стадии атеросклероза у человека: липидное пятно, липидная бляшка, фиброзная бляшка, разрыв бляшки, атеротромбоз, инфаркт. При этом животные погибают через 2-3 месяца, а морфологическое исследование подтверждает единство процесса с человеческим атеросклерозом.
Несмотря на убедительные результаты экспериментальных, популяционных и клинических исследований, свидетельствующие о связи ГХС и повышенного уровня ЛПНП с развитием атеросклероза, остается недостаточно освещенным вопрос: почему атеросклеротическое поражение сосудов наблюдается и у лиц с нормальным или слегка повышенным уровнем холестерина. Одной из наиболее убедительных гипотез, объясняющей развитие атеросклеротического поражения сосудов у лиц с нормальным уровнем холестерина, является теория о модификации липопротеинов. Атерогенные свойства ЛПНП определяются не только их уровнем, как это предполагалось длительное время, а их модификацией, то есть качественными изменениями, обуславливающими нарушения их взаимодействия между собой, с клетками крови и сосудистой стенкой. Характерными признаками модифицированных ЛПНП являются: увеличение их плотности, возрастание электроотрицательности и электрофоретической подвижности, деградация и модификация апо-В, образование продуктов пероксидации липидов и высокая цитотоксичность.
Эти качественные сдвиги ЛПНП способствуют их высокой атерогенности благодаря участию практически во всех патогенетических звеньях атеросклеротического процесса. Участие модифицированных липопротеинов в атеросклеротическом процессе обусловлено хемоаттрактальными свойствами измененных ЛПНП по отношению к моноцитам, что обеспечивает проникновение последних в сосудистую стенку с последующим угнетением подвижности и превращением в макрофаги, а также способностью ЛПНП к агрегации, что повышает интенсивность захвата их макрофагами с образованием пенистых клеток. Кроме того, окисленные ЛПНП оказывают отрицательное влияние на функцию эндотелия, угнетая синтез веществ, обладающих вазопротекторными свойствами, и стимулируя образование констрикторов и проагрегантов. Установлено, что модифицированные ЛПНП снижают синтез сильнейшего вазодилататора — оксида азота, стимулируя продукцию вазоконстриктора — эндотелина, вызывая, таким образом, вазоконстрикцию, оказывают влияние на баланс между образованием эндотелием тромбогенных и фибри- нолитических факторов, обуславливая возрастание прокоагулянтной активности эндотелия в 2,6 раза.
Модифицированные ЛПНП оказывают цитотоксическое действие на эндотелиоциты, вызывая их десквамацию и способствуя транспорту в стенку липопротеидов, тромбоцитов и моноцитов. Более того, окисленные ЛПНП в отличие от неизмененных способствуют развитию иммунно-воспалительных изменений интимы, обладают хемотаксическими и токсическими по отношению к моноцитам свойствами, что определяет развитие хронического воспалительного компонента атеросклероза.
Для измененных ЛПНП характерен митогенный эффект, как прямой, связанный с активацией свободнорадикальных процессов в сосудистой стенке, так и опосредованный через стимуляцию ангиотензин-превращающего фермента, активацию синтеза ангиотензина П и угнетение продукции брадикинина и оксида азота.
К модифицированным ЛПНП относят и богатые триглицеридами, которые обладают более выраженными атерогенными свойствами. Богатые ТГ лмпопротеиды образуются даже после однократного приема жирной пищи и способны вызывать дисфункцию эндотелия даже у лиц с нормолипидемией. Поэтому в последние годы введен термин — постпищевая липемия, который включает временной подъем уровня плазменных триглицеридов после приема жирной пищи. Постпищевая липемия в той или иной степени развивается у всех лиц, но у одних она слабо выражена и кратковременна, у других — значительная и более продолжительная. Величина и продолжительность постпищевой липемии зависят от количества принятого с пищей жира и от просветляющей способности плазмы крови, определяемой активностью липопротеидлипазы и печеночной триглицеридлипазы. В норме после приема жирной пищи уровень триглицеридов в крови начинает возрастать в течение 1 -го часа, достигая пика через 4 часа и постепенно снижаясь к 9-му часу. Постпищевая липемия характеризуется тем, что повышенный уровень ТГ после приема жирной пищи держится более 12 часов, продолжаясь иногда до 24 часов. Установлена связь между постпищевой липемией и клиническими проявлениями атеросклероза, подчеркнуто, что при наличии выраженной постпищевой липемии развитие ИБС возможно даже при нормальных показателях уровня холестерина. Предполагается, что при развитии постпищевой липемии ремнантные частицы хиломикрон сильно уменьшаются в размерах и обогащаются эфирами холестерина, тогда как в норме из- за своих больших размеров они не могут проникать в суэндотелиальное пространство. Высокая атерогенность богатых триглицеридами ЛПНП обусловлена снижением сродства последних к рецепторам, увеличением длительности циркуляции последних в крови и низкой резистентностью к окислению.
Диагностика постпищевой липемии достаточно проста и заключается в повторном определении уровня липидов после приема пищи, содержащей стандартное количество жиров и каллорий. Например, 500 мл 20%-ных сливок в сочетании со 100-граммовой сдобной булочкой. Исследование уровня липидов целесообразно проводить через 4 и 9 часов. Согласно результатам исследований, проводимым в Институте терапии, постпищевая липемия наиболее выражена у лиц с дислипидемией, характеризующейся гипертриглицеридемией и снижением уровня ХС ЛПВП. В этой группе больных она более продолжительная и степень выраженности ее в 3 раза превышает таковую у здоровых лиц. Она более выражена у мужчин, чем у женщин и ее распространенность увеличивается с возрастом. Проведение теста с физической нагрузкой через 4 часа после пищевой нагрузки у лиц с послепищевой липемией не снижает, а повышает уровень липидов в плазме крови.
Полагают, что постпищевая липемия может быть одной из причин развития атеросклероза у лиц с нормальным уровнем липидов, исследуемым натощак.
Наряду с нарушениями липидного обмена важная роль в атерогене- зе принадлежит изменениям функциональной активности эндотелия. Если еще недавно эндотелию отводилась пассивная роль, то в настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается как один из ключевых механизмов атерогенеза. Существуют различные точки зрения о первичности нарушений: одни считают, что атерогенные сдвиги липидного спектра крови способствуют повреждению эндотелия и его дисфункции, другие — нарушения целостности эндотелия являются инициирующим механизмом развития атеросклеротического поражения путем активации проникновения ЛПНП в субэндотелиальные слои с их окислением и дальнейшим негативным влиянием на моноциты. Наверное, не корректно противопоставлять нарушения липидного обмена и функции эндотелия, пытаясь выделить приоритеты и первичность нарушений, поскольку и развитие дислипопротеидемии, и дисфункции эндотелия в значительной степени генетически детерминированы. Характер и выраженность нарушений будет зависеть от первичного генного дефекта, генетического фона и внешнесредовых факторов. Большинство факторов, оказывающих негативное влияние на липидный обмен, таких как курение, сахарный диабет и т.д., параллельно отрицательно действуют и на функцию эндотелия. Поэтому процессы нарушения или усугубления липидного обмена и дисфункции эндотелия идут одновременно, потенцируя один другого и способствуя развитию и прогрессированию атеросклероза.
Согласно современным представлениям эндотелий рассматривают как эндокринный и паракринный монослой клеток, обеспечивающий регуляцию тонуса сосудов, процессов пролиферации, тромбообразования и воспаления. Эндотелий сосудов является самым большим «эндокринным органом», содержащим более 1 триллиона клеток, имеющим массу более 1500 г и, по образному выражению, занимающим площадь около 6 теннисных кортов. Установлено, что в эндотелии образуется большое количество биологически активных соединений, обладающих противоположными свойствами и обеспечивающих нормальное функционирование сосуда: вазодилататоры и констрикторы, факторы роста и их ингибиторы, дезагреганты и проагреганты, факторы, способствующие стимуляции фибринолиза и ингибированию этого процесса, провоспалительные и антивоспалительные вещества, оксиданты и антиоксиданты. Функции эндотелия многоплановы: регуляция сосудистого тонуса, роста клеток сосуда, процессов тромбообразования и фибринолиза, воспалительного и иммунного ответа, адгезии форменных элементов крови (тромбоцитов и лейкоцитов) к сосудистой стенке, модулирующее влияние на липопротеиды, регуляция проницаемости сосудов. Столь многообразные функции эндотелия осуществляются большим количеством биологически активных соединений, представленных в таблице. Детальная характеристика всех этих соединений приведена в монографии Л.Т. Малой с соавторами, посвященной данной проблеме. Мы же остановимся более подробно на факторах, играющих патогенетическую роль при атеросклерозе.
Под влиянием длительного воздействия факторов риска (ГХС, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет) происходит нарушение эндотелийзависимых реакций с развитием дисфункции эндотелия.

Дисфункция эндотелия — это изменение эндотелийзависимой релаксации сосудов (нарушение способности расширяться и обеспечивать увеличение кровотока) и повышение адгезивности (способности привлекать элементы крови) эндотелия сосуда. При эндотелиальной дисфункции наблюдается дисбаланс между вазоактивными веществами, продуцируемыми эндотелием с нарушением ответной адаптационной реакции. Так, при повреждении целостности эндотелия ацетилхолин, вызывающий в норме вазодилатацию, приводит к сужению сосудов (R.Furchgott, J.Zawadzki, 1980). Rludmer при проведении коронарографии доказал, что у больных с атеросклерозом при введении ацетилхолина наблюдается сужение коронарных артерий на участках атеросклеротического повреждения. Развитие парадоксального коронароспазма в ответ на введение ацетилхолина связывают с нарушением синтеза эндотелиального фактора релаксации IЭФР) (R.Furchgott and J. Zawadzki). Работами L.Ignarro и S.Moncada доказано, что ЭФР является оксидом азота (NO). NO синтезируется в эндотелиальных клетках из аминокислоты L-аргинин под влиянием фермента NO-синтетазы (R.J.M. Palmer et al., 1988) и представляет собой маленькую липофильную молекулу, состоящую из атома азота и кислорода, имеющую непарный электрон, что обеспечивает свойства высокоактивного радикала, свободно проникающего через мембраны нерецепторным путем и легко вступающим в реакции с различными соединениями. NO образуется как в покое, так и в ответ на разнообразные стимулы, такие как напряжение сдвига (U. Pohl et al., 1986), циркулирующие гормоны и вазоакгивные вещества (норадреналин, вазопрессин, бради- кинин) (T.F. Luscher et al., 1990), медиаторы (ацетилхолин, гистамин, серотонин), факторы тромбообразования (тромбин) (T.F. Luscher et al., 1998,
1990), L-аргинин и т.д. Подавлять синтез NO могут различные конкурентные ингибиторы NO-синтетазы, гемопротеины, супероксид радикалы, этанол, глюкокортикоиды, нестероидные противовоспалительные средства. Снижение синтеза ЭФР наблюдается при заболеваниях и состояниях, связанных с повреждением сосудов: атеросклероз, артериальная гипертензия, системные заболевания, транслюминальная ангиопластика.
Оксид азота имеет короткое время полужизни, менее чем 5 секунд, поэтому действует локально. Действие NO осуществляется на уровне сосудистых гладкомышечных клеток путем активации гуанилатциклазы. Связываясь с растворимой гуанилатциклазой, ЭФР индуцирует конфор- мационные изменения со смещением железа в плоскости пуринового кольца и активацией растворимой гуанилатциклазы. В результате увеличивается образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к снижению уровня внутриклеточного кальция, расслаблению клетки и вазодилатации. Выявлено и прямое, не цГМФ и кальцийопосредо- ванное влияние NO на сократительные белки гладкомышечных клеток путем активации внутриклеточных фосфатаз, ответственных за дефосфорилирование легких цепей миозина. Кроме того, NO может активировать натрий-калиевый насос наружной клеточной мембраны, обуславливая гиперполяризацию клеток и дилатацию сосудов.
Действие NO не ограничивается влиянием на тонус сосуда, ЭФР воздействует на целостность и проницаемость эндотелиального слоя, пролиферацию сосудистых клеток, взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелием. Поэтому нарушение функции эндотелия с дефицитом ЭФР играет важную роль в атерогенезе. В настоящее время эти вопросы детально изучены и доказано, что ГХС может способствовать снижению уровня NO уже на начальных этапах, предшествующих развитию атеросклеротического поражения. Доказано, что в условиях ГХС подавляется активность образования ЭФР за счет снижения стимулирующего влияния рецепторного белка Gi, активирующего синтез NO как прямо, так и опосредованно через серотонин.
Особенно агрессивными по отношению к эндотелию являются окисленные ЛПНП. В исследованиях на изолированных коронарных артериях показано, что инкубирование их в присутствии этого класса липопротеидов приводит к подавлению эндотелийзависимой дилатации в ответ на введение серотонина, но с индуцированной агрегацией тромбоцитов и выделением тромбина. Снижение уровня ЭФР в артериях с атеросклеротическим повреждением может быть следствием взаимодействия NO с супероксидными радикалами, которые при атеросклерозе образуются в избытке. В результате этого взаимодействия образуются менее активные метаболиты.
Антиатерогенное действие ЭФР многоплановое, оно затрагивает различные звенья атерогенеза: NO препятствует окислению ЛПНП, ингибирует адгезию лейкоцитов (P. Kuber et al, 1991), оказывает антипролиферативные эффекты, подавляя повышеную миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток из средней оболочки в интиму (U.C. Gard, A. Hassid, 1989), угнетает агрегацию тромбоцитов (P. Golino et al., 1991), снижает активность образования эндотелина-I (С. Boulanger, T.F. Luscher,
1991).
Нарушения функции эндотелия, обусловленные генетическими факторами или воздействием внешней среды, приводят к активации процессов, способствующих атеросклерозу. Дислипопротеидемия, характризующаяся как повышением уровня атерогенных классов, так и снижением уровня ЛПВП, способствует развитию дисфункции эндотелия. Модифицированные липопротеины, даже при условии нормального уровня холестерина в плазме крови, способны угнетать местное образование эндотелием фактора расслабления (оксида азота), что способствует повышению сосудистого тонуса и развитию коронароспазма. Причем нарушения эндотелийзависимой дилатации появляется уже на ранних стадиях атеросклероза, когда структурные изменения во внутренней оболочке сосудов отсутствуют. Подавление синтеза оксида азота наряду со стимуляцией выработки ангиотензина II и эндотелина способствует активации проли- феративных процессов и тромбообразованию.
Эндотелин-1 является антагонистом ЭФР И обладает не только вазоконстрикторными свойствами, но и рядом других негативных эффектов, способствующих атеросклерозу.
Изучение эндотелина-I начато с 1985 года, когда в работах G.M. Rubanyi, RM. Vanhoutte было показано, что гипоксия сопровождается высвобождением эндотелиальными клетками сильной вазоконстрикторной субстанции, не изменяющейся при ингибировании синтеза простаноидов. В 1988 году М. Yanagisawa et al. выделили из супернатанта культуры клеток эндотелия свиньи вещество, состоящее из 21 аминокислоты и обладающее вазоконстрикторными свойствами, которое в дальнейшем было названо эндотелином.
Наиболее значимым индуктором синтеза эндотелина является гипоксия, она индуцирует экспрессию гена эндотелина и вызывает эндотелийзависимую вазоконстрикцию, связанную с повышением образования эндотелина (H.Rakudi et al., 1990). Доказательства, подтверждающие роль гипоксии как стимулятора синтеза эндотелина, получены как в экспериментальных исследованиях, так и в нескольких исследованиях, проводимых на альпинистах. Подъем в горы наряду со снижением насыщения кислородом сопровождается повышением уровня эндотелина-I. Дальнейшие исследования показали, что на активность синтеза эндотелина влияют многие факторы, среди которых особое место занимает ангиотензин II.

Вазоконстрикторные эффекты эндотелина реализуются несколькими путями, основными среди которых являются:
1.   Активация фосфалипазы с высвобождением кальция из внутриклеточного депо с последующей активацией протеиназы С (M.S. Simonson et al., 1989).
2.   Увеличение входа в клетку ионов кальция из внеклеточного пространства по потенциалзависимым или рецепторопосредованным каналам (RJ. Simpson et al., 1987).
Важное значение в регуляции тонуса сосудов, тромбообразовании и в развитии атеросклероза имеет и простациклин (ПГ12). Простациклин был открыт в 1975 году, а в 1982 году за это открытие была присуждена Нобелевская премия. ПГ12 синтезируется в микросомах сосуда из эндоперекисей или арахидоновой кислоты под действием фермента — про- стациклин-синтетазы (S.Moncada et al., 1977). Субстратом для образования простациклина могут служить эндоперекиси как стенки сосуда, так и освобождаемые из тромбоцитов (J.Vane, 1980). Фермент простациклин- синтетаза наиболее сконцентрирован в интиме сосуда и его активность уменьшается по направлению к адвентиции (J.Solmon, 1978).
Активатором синтеза простациклина является брадикинин, ангиотензин I и II. Освобождение простациклина стимулирует действие кини- нов на сосудистую стенку, что способствует уменьшению прессорного действия ангиотензина (K.Mullane et al., 1980). Адреналин, норадрена- лин, серотонин и ацетилхолин не влияют на активность синтеза простациклина. ПГ12 — нестойкое вещество. В крови простациклин сохраняет активность 2-3 минуты.
Многочисленные исследования (J.Mehta, 1979; S.Moncada, 1980; M.Sivakoff et al., 1978) показали, что простациклин является активным механизмом защиты сосудистой стенки от воздействия тромбоцитарных агентов. ПГ12 обладает выраженным ингибирующим влиянием на агрегацию тромбоцитов, обусловленной активацией аденилциклазы, ведущей к повышению циклического АМФ (цАМФ) в тромбоцитах и дезагрегационному эффекту (Е.Магшо et al., 1981).
Наряду с антиагрегационным действием простациклин обладает выраженным сосудорасширяющим эффектом. Вазодилатирующий эффект простациклина связывают с повышением уровня цАМФ в клетках мышечного слоя сосудистой стенки благодаря стимулирующей активации аденилатциклазы. Активация синтеза простациклина — это защитная реакция на вазоспазм или активацию локального тромбообразования. Установлено, что в этом случае ПГ12 синтезируется в эндотелии, окружающим место повреждения (G.I. De Nuce et al., 1988; С. Thiemermann et al., 1988).
Биологическим антагонистом простациклина является тромбоксан А2 (ТхА2). Тромбоксан был открыт в 1969 году в лаборатории, руководимой I.Vane. Тромбоксан синтезируется из арахидоновой кислоты и эндоперекисей в мембранах тромбоцитов при их активации. При воспалении наблюдается синтез тромбоксана в лейкоцитах в течение фагоцитоза (E.Higgs et al., 1877). В малых количествах возможен синтез ТхА2 в сосудах (A.Ally et al., 1980) и легочной паренхиме (R. Gryglewsky, 1976).
Подобно простациклину ТхА2 нестойкое вещество, с периодом полураспада 2-3 минуты.
Из биологических свойств тромбоксана наиболее важными являются способность вызывать спазм сосудов и стимулировать адгезию и агрегацию тромбоцитов.
Множество экспериментальных и клинических работ указывают на избыточное образование ТхА2 при ишемии (J.Mehta et al., 1980; Lewy et al., 1980). При изучении уровня TxA2 в течение индуцированной ишемии миокарда при проведении селективной коронарографии и 10 минут после нее отмечалось значительное повышение уровня исследуемого показателя, что, в свою очередь, может усугублять ишемию миокарда. Повышение уровня тромбоксана наблюдается у больных с ишемической болезнью сердца, особенно при ее нестабильном течении.
Нарушению баланса между простациклином и тромбоксаном способствует дислипопротеидемия. Установлено, что повышение уровня ЛПНП, как и снижение уровня ЛПВП, приводит к уменьшению уровня простациклина и повышению содержания ТхА2 (J.Beitz et al., 1982; Е. Tremoli et al., 1983). В результате соотношение ТхА2: ПГ12 сдвигается в сторону вазоконстриктора и проагреганта. Это способствует активации, адгезии и агрегации тромбоцитов. Причем при незначительных изменениях соотношения активируется в основном адгезия тромбоцитов, а при прогрессировании нарушений — наблюдается усиление агрегации (A. Szsecklik, 1980) и образование пристеночного тромба, что, в свою очередь, может способствовать развитию дисфункции эндотелия, усилению проникновения липидов в стенку сосуда и формированию долипид- ной стадии атеросклероза.
Повреждение целостности эндотелия является индуктором активации тромбоцитов, приводящее к изменению их формы и функциональной активности. Активация тромбоцитов сопровождается высвобождением биологически активных субстанций, влияющих на тромбообразование, тонус сосудов, пролиферативные процессы.
Несмотря на отсутствие ядра и невозможность активного синтеза белков, тромбоциты имеют большое количество цитоплазматических гранул, содержащих различные биологически активные молекулы. В зависимости от ультраструктурных характеристик и удельного веса гранулы классифицируются по буквам греческого алфавита. Наибольшее значение имеют альфа-гранулы, содержащие белки адгезии (фибриноген, фактор фон Виллебранта, тромбосподин), белки плазмы (иммуноглобулин G, альбумин), клеточные факторы роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста), факторы свертывания (фактор V), а также гликопротеиновые (IIв- IIIa) и β-селектиновые рецепторы.
Как указывалось выше, активация тромбоцитов приводит к повышению активности фосфолипаз и образованию ТхА2, оказывающего агонистическое влияние на тромбообразование.
Подобным действием обладают и высвобождающиеся из гранул тромбоцитов при их активации аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ) и серотонин. Повышение высвобождения АДФ наблюдается уже на начальных этапах атеросклероза — при появлении напряжения сдвига и АДФ-зависимая агрегация тромбоцитов является основной в этот период. Следует отметить, что АДФ как индуктор агрегации играет ведущую роль в этом процессе и все остальные индукторы параллельно способствуют дополнительному выбросу АДФ, обуславливая повторную волну агрегации.
Активация тромбоцитарного звена гемостаза в норме вызывает компенсаторное увеличение синтеза эндотелием вазодилататоров: ЭФР, простациклина, эндотелиального фактора гиперполяризации, что способствует нормализации тромбоцитарно-сосудистого взаимодействия. В условиях дисфункции эндотелия эти компенсаторные механизмы становятся несостоятельными, создаются условия для атеросклеротического поражения.
Наиболее отчетливо сдвиг равновесия в сторону активации агрегации и вазоконстрикции прослеживается у лиц с факторами риска, особенно с дислипопротеидемией.
Именно сочетание атерогенной дислипопротеидемии, дисфункции эндотелия, активации тромбообразования и пролиферативных процессов, иммунно-воспалительной реакции и являются составляющими формирования атеросклеротической бляшки, на этапах развития которой следует остановиться более подробно (см. рис. 1.1).
Согласно современным представлениям развитие атеросклероза имеет несколько этапов, начальным из которых является нарушение взаимодействия между циркулирующими клетками крови и эндотелием. Эндотелий представляет собой метаболически активную пограничную зону между кровью и субэндотелиальными слоями сосуда. В норме эндотелий покрыт тонкой фибриновой пленкой, образующейся в результате постоянно наблюдаемого микротромбообразования и фибринолиза. Это обуславливает относительную интактность эндотелия, препятствует адгезии форменных элементов и уменьшает вязкость крови.

 

Этапы развития атеросклеротического поражения

Рис. 1.1. Этапы развития атеросклеротического поражения

Кроме вазоактивных веществ, синтезируемых эндотелием и определяющих его функцию, адгезии форменных элементов крови препятствует отрицательный заряд эндотелия и клеток крови.
Однако в результате воздействия механических, физических и нейрогуморальных факторов барьерная функция эндотелия может нарушаться, а эндотелиальные протекторные механизмы истощаться. Поток крови, особенно в условиях гемодинамических нарушений, деформирует и травматизирует поверхность эндотелия, наблюдается механическое напряжение, создаваемое потоком крови (напряжение сдвига). Если при этом учесть многообразие нейрогуморальных механизмов, воздействующих на эндотелий и способствующих его дисфункции, особенно в условиях ГХС, становится очевидным, насколько велико значение эндотелия как защитного барьера и насколько сложно сохранить его целостность при наличии факторов риска. Первым долипидным этапом развития атеросклероза является нарушение функции эндотелия. При этом отмечается адгезия моноцитов к эндотелиальным клеткам благодаря специальным молекулам адгезии: внутриклеточным (BMA-I) и клеточным (КМА). Повышение уровня молекул адгезии может быть следствием дисфункции эндотелия, в частности, снижения продукции NO, так как установлена способность ЭФР ингибировать экспрессию гена КМА. Доказано, что введение NO способно ослаблять адгезию лейкоцитов и снижать уровень клеток адгезии в условиях ГХС. Ингибирующее влияние ЭФР на гемотаксис моноцитов может осуществляться и благодаря способности NO снижать уровень моноцитарного хемотаксического протеина — активатора аккумуляции моноцитов.
Кроме того, ЭФР определяет барьерную функцию эндотелия, и его снижение может сопровождаться повышением эндотелиальной проницаемости для липопротеидов и других атерогенных факторов. В результате отмечается избыточное поступление ЛПНП в субэндотелиальные слои, особенно при их модификации. Ранее мы отмечали, что плотные ЛПНП благодаря своим малым размерам способны легко проникать в субэндотелиальные слои через межклеточные промежутки. Поступление ЛПНП под эндотелий сопровождается их активным окислением, что, в свою очередь, создает благоприятные условия для дальнейшего развития атеросклеротического поражения.
Следующим этапом атерослеротического поражения является развитие липидных полос. Морфологическим субстратом липидных полос является скопление «пенистых» клеток, представляющих собой макрофаги, обогащенные липидами, коллагеновыми и эластичными волокнами и протеогликанами. Являясь клетками воспаления, макрофаги продуцируют большое количество индукторов воспаления, которые в свою очередь оказывают негативное влияние на эндотелий. Увеличению поступления моноцитов в стенку сосуда способствуют модифицированные ЛПНП. Последние, обладая хемоаттрактальными свойствами по отношению к моноцитам, облегчают проникновение их в сосудистую стенку, угнетают их подвижность и способствуют превращению их в макрофаги. При этом важным фактором является способность окисленных липопротеидов к агрегации, что увеличивает интенсивность захвата ЛПНП макрофагами и повышает интенсивность образования пенистых клеток. Макрофаги, доставив липиды в липидное ядро, разрушаются, высвобождая липидные частицы и увеличивая размеры липидного ядра. Поступая в межклеточное пространство, липиды распределяются в субэндотелиальном слое с формированием липидной полоски. Образование липидной полоски рассматривается как физиологический процесс, который может носить обратимый характер. Но в условиях негативного воздействия факторов риска, ГХС, модификации ЛПНП, дисфункции эндотелия и нарушения клеточно-сосудистого взаимодействия процесс прогрессирует и поражение артерий переходит на следующий этап.
При неблагоприятном течении липидные полоски являются основой для формирования предатеромы или промежуточного повреждения. В этот период наблюдается быстрое увеличение липидного ядра, за счет преобладания поступления липидов над выведением. Установлено, что активность поступления, выживаемость и репликация моноцитов в бляшке зависит от многих факторов, среди которых важное место занимает функциональная состоятельность эндотелия, продуцирующего молекулы адгезии, воздействие окисленных ЛПНП, уровня хемотаксического белка моноцитов, колонийстимулирующего белка моноцитов, лимфоцитарного интерлейкина 2 (D. Steinberg, 1997). В атеросклеротической бляшке наблюдается апоптоз макрофагов (самопрограммируемая смерть). Считается, что апоптоз макрофагов является защитной функцией, направленной на снижение поступления липидов в стенку сосуда. Но, погибая, макрофаги способствуют отделению поверхностных микрочастиц клеток с распределением на поверхности фосфатидилсерина, обеспечивающего прокоагуляционную активность, а также выделение тканевого коагуляционного фактора.
Отмечается активация всех звеньев атерогенеза: усиление поступления ЛПНП, усугубление дисфункции эндотелия, выраженный воспалительный процесс. Последний поддерживается большим количеством макрофагов, способных разрушать экстрацелюлярный матрикс за счет фагоцитоза и секреции протолитических ферментов: металлопротеиназ (коллагеназы, желатиназы), активатора плазминогена. Все эти ферменты негативно влияют на эндотелий, покрывающий липидное ядро. Учитывая, что процесс миграции гладкомышечных клеток в покрышку еще недостаточно активен, последняя содержит малое количество клеток, способных продуцировать коллаген, обеспечивающий ее прочность. Недостаточное содержание коллагена в покрышке при избытке металлопротеиназ делает покрышку легко ранимой и склонной к разрывам.
Довольно долго бытовало мнение, что осложнения атеросклероза — последний заключительный этап развития атеросклеротического процесса, наблюдаемый после формирования фиброзной бляшки. Но исследования последних десятилетий убедительно доказали, что именно молодая атеросклеротическая бляшка, имеющая большое липидное ядро (более 50% объема), тонкую покрышку, бедную гладкомышечными клетками и богатую клетками воспаления, расположенная, как правило, экцентрично, склонна к разрывам с формированием тромба и является основной причиной развития осложнений. Это положение подтверждено многочисленными клиническими и патологоанатомическими исследованиями.
Разрыв атеросклеротической бляшки — это результат агрессивного взаимодействия различных звеньев атерогенеза. Клинически разрыв атеросклеротической бляшки в коронарных сосудах проявляется острым коронарным синдромом, но может носить и бессимптомный характер. Выявить нестабильную атеросклеротическую бляшку можно при инструментальном исследовании: ангиографии, внутрисосудистом ультразвуковом исследовании, ЯМР-томографии. Может отмечаться появление в крови в незначительных количествах маркера повреждения — тропонина Т или I.
Следующим этапом атеросклеротического процесса является фиброатерома, или фиброзная бляшка. При формировании фиброзной бляшки отмечается уменьшение липидного ядра, утолщение покрышки за счет увеличения миграции гладкомышечных клеток и синтеза коллагена и уменьшение количества клеток воспаления. Фиброзная бляшка является морфологической основой для стабильной стенокардии напряжения и значительно реже причиной инфаркта миокарда.
И, наконец, последний этап атерогенеза — стадия осложнений — кальциноза, некроза, ульцерации. Исторически сложилось, что рассмотрение процесса развития атеросклеротического поражения следует заканчивать этой стадией, хотя чаще осложнения наблюдаются на более ранних этапах.
Если проанализировать последовательность развития атеросклеротического процесса, то невольно возникает вопрос, почему не все больные со стабильной стенокардией напряжения переносят инфаркт миокарда на этапе молодой нестабильной атеросклеротической бляшки. Ответов на этот вопрос может быть много, на наш взгляд, существуют три основные причины:
1.   Иногда острые коронарные события проходят бессимптомно и не диагностируются.
2.   Существует благоприятный вариант течения разрыва атеросклеротической бляшки с формированием внутриинтимального (внутримурального) тромба, который как бы «запечатывает» повреждение бляшки.
3.  Процесс формирования бляшки протекает на благоприятном фоне: в месте, не подверженном большим гемодинамическим повреждениям, на фоне нормальных цифр артериального давления, при отсутствии таких факторов риска, как ГХС или гипоальфахолестеринемия, курение, сахарный диабет и т.д. Когда развитие атеромы происходит более продолжительно, успевает сформироваться полноценная фиброзная бляшка.
Немаловажную роль в прогнозе имеет состояние тромбоцитарного гемостаза, свертывающей и фибринолитической системы крови. Более подробно вопросы формирования тромба на месте повреждения атеросклеротической бляшки будут освещены в разделе, посвященном инфаркту миокарда.

В литературе последних лет отмечается дискуссия о роли инфекционных агентов (Chlamydia pneumoniae, Cytomegalovirus, Helicobacter Pilori) в развитии атеросклеротической бляшки, причем, как правило, статьи имеют название или отвечают по сути на вопрос: «Инфекционный агент — свидетель или участник?» Ответить однозначно на этот вопрос не возможно, учитывая, что все мы в подавляющем большинстве перенесли когда-либо вирусную инфекцию, с позиции вирусной теории мы все имеем более высокий риск развития атеросклероза. Но, как известно, болеем не все. С другой стороны, вирусы оказывают ряд негативных влияний, способствующих развитию и прогрессированию атеросклероза, особенно при наличии других факторов риска. Так, цитомегаловирус способен влиять на несколько факторов атерогенеза: повреждает целостность эндотелия, нарушает обмен липидов в печени за счет тропизма к этому органу и способности вступать в конкурентное взаимодействие с ЛПНП за связь с соответствующими рецепторами на гепатоцитах. В результате нарушается физиологическая регуляция эндогенного синтеза холестерина. Кроме того, установлено, что вирус Коксаки способен нарушать жирнокислотный спектр клеточных мембран форменных элементов крови, увеличивая их склонность к адгезии и агрегации

Реклама

Карта сайта: