18_1_ Классификация и патогенез сердечной недостаточности

Оглавление

Согласно принятой на VI Конгрессе кардиологов Украины (Киев, 2000) классификации, при характеристике СН следует оценивать следующие параметры:
1.  Клиническую стадию СН.
2.  Вариант сердечной недостаточности.
3.  Функциональный класс.
Выделяют следующие клинические стадии: СН-I, CH-IIA, СН-ИБ, CH-III. Все они отвечают соответствующим стадиям хронической недостаточности кровообращения по классификации Н.Д. Стражеско, В.Х. Василенко (1935).
I  стадия. Скрытая недостаточность кровообращения, проявляющаяся только при физической нагрузке (одышка, тахикардия, чрезмерное утомление и т.п). В покое гемодинамика и функции органов не нарушены. Трудоспособность снижена.
II   стадия. Длительная недостаточность кровообращения, отмечаются нарушения гемодинамики (застой в малом и/или большом круге кровообращения), выраженные нарушения функции органов и обмена веществ в покое, трудоспособность резко ограничена.
II стадия делится на две подстадии:
II а стадия. Начало длительной стадии, при которой наблюдаются признаки сердечной недостаточности по одному кругу кровообращения. Застойные явления и нарушение функции органов выражены слабо, чаще появляются после физической нагрузки или к концу рабочего дня и исчезают после ночного отдыха.
II  б стадия. Проявляется бивентрикулярной недостаточностью. Застойные явления более выражены, носят стойкий характер и не исчезают после ночного отдыха. Глубокие нарушения гемодинамики; в процесс вовлекается вся сердечно-сосудистая система.
III  стадия. Дистрофическая недостаточность кровообращения, тяжелые нарушения гемодинамики, стойкие изменения обмена веществ и функций всех органов, необратимые изменения структуры тканей и органов, потеря трудоспособности.
В зависимости от состояния сократительной способности миокарда выделяют два варианта сердечной недостаточности: с систолической дисфункцией левого желудочка и с сохраненной систолической функцией левого желудочка.
Систолический вариант — нарушение гемодинамики обусловлено, главным образом, недостаточностью систолической функции левого желудочка.
Основной критерий — величина фракции выброса левого желудочка= или менее 40%.
С сохраненной систолической функцией — нарушение гемодинамики обусловлено, главным образом, изменениями диастолического наполнения левого (или правого) желудочка.

Основной критерий — наличие клинических признаков СН, застойных явлений в малом круге (или в малом и большом круге) кровообращения при фракции выброса более 40%.
Дополнительные критерии:
•   уменьшение конечно-диастолического объема полости левого или правого желудочков (по данным эхокардиографии);
•    величина отношения максимальной скорости раннего и позднего диастолического наполнения (Е/А) меньше 1 (по данным допплер-эхо-кардиографического исследования трансмитрального кровотока).
Определение систолического или диастолического вариантов возможно только при наличии соответствующих данных эхокардиографического обследования.
Функциональные классы по критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA)
Функциональный класс I — больные с заболеванием сердца, у которых выполнение обычных физических нагрузок не вызывает одышки усталости или сердцебиения.
Функциональный класс II — больные с заболеванием сердца и умеренным ограничением физической активности. Одышка, усталость, сердцебиение наблюдаются при выполнении обычных физических нагрузок.
Функциональный класс III — больные с заболеванием сердца и вы раженным ограничением физической активности. В состоянии покоя жалобы отсутствуют, но даже при незначительных физических нагрузках возникает одышка, усталость, сердцебиение.
Функциональный класс IV — больные с заболеванием сердца, у которых любая физическая активность вызывает отмеченные ранее субъективные симптомы. Последние возникают в состоянии покоя.

Функциональный класс больного устанавливается по клиническим критериям и может, при необходимости, быть подтвержден данными инструментального обследования.
Целесообразность параллельного использования классификации и по стадиям и по функциональным классам обусловлена тем, что стадия СН отражает этап клинической эволюции данного синдрома, в то время как функциональный класс пациента является динамической характеристикой и может изменяться под влиянием лечения.

Для более полной оценки состояния больного следует выделять типы сердечной недостаточности: левосердечный, правосердечный или сочетанный.
Левосердечный тип — характеризуется транзиторной или постоянной гиперволемией малого круга кровообращения, обусловленной снижением сократительной функции или нарушением расслабления левых отделов сердца.
Правосторонний тип — характеризуется транзиторной или постоянной гиперволемией большого круга кровообращения, обусловленной нарушением систолической или диастолической функции правых отделов сердца.
Сочетанный тип — характеризуется наличием сочетанных признаков как левожелудочковой, так и правожелудочковой сердечной недостаточности.
Патогенетические механизмы развития сердечной недостаточности
Представление о развитии сердечной недостаточности будет неполным, если не приведены основные положения о функционировании сердца в норме и патологии. Как известно, структура сердечного цикла включает систолу и диастолу.
Систола состоит из двух фаз:
I.  Изоволюмическое сокращение:
сокращение желудочков;
закрытие атриовентрикулярных клапанов;
быстрое повышение внутрижелудочкового давления без изменения объема.
II.  Изгнание крови:
открытие клапанов аорты, легочной артерии;
изгнание крови из желудочков;
резкое повышение внутрижелудочкового давления, затем его снижение.

 

Сократительная способность сердца зависит от многих факторов: сохранности функционирующих кардиомиоцитов, активности симпатической и вегетативной нервной систем, гуморального спектра крови, действия экзогенных веществ, обладающих положительным или отрицательным влиянием. Развитие систолической сердечной недостаточности наблюдается при состояниях, связанных с поражением кардиомиоцитов, в результате хронической коронарной недостаточности, перенесенного инфаркта миокарда, кардиомиопатии, воспалительных и дегенеративных поражений миокарда и активации пролиферативных процессов с замещением мышечной ткани фиброзной. При развитии СН, как систолической, так и диастолической, на начальных этапах основным гемодинамическим проявлением является уменьшение ударного объема, то есть количества крови, изгоняемой сердцем за одно сокращение, что приводит к снижению минутного объема крови и нарушению перфузии органов. Уменьшение ударного объема инициирует развитие комплекса компенсаторно-приспособительных реакций, направленных на поддержание гемодинамики: дилатацию полости левого желудочка с включением механизма Франка-Старлинга, повышение числа сердечных сокращений, обеспечивающее поддержание минутного объема крови, повышение общего периферического сосудистого сопротивления, обеспечивающего поддержание артериального давления, развитие гипертрофии миокарда и, как следствие, — увеличение сократительной способности. Однако все эти процессы имеют не только позитивное значение, но при длительном существовании оказывают неблагоприятный эффект. Так, дилатация полости и гипертрофия левого желудочка приводят к повышению потребности миокарда в кислороде, ухудшению коронарного кровообращения и развитию или усугублению диастолической недостаточности. Повышение числа сердечных сокращений также способствует увеличению потребности миокарда в кислороде и нарушению диастолы за счет ее укорочения. Кроме того, компенсаторные возможности, обусловленные развитием механизма Франка-Старлинга, ограничены во времени. Известно, что в основе развития данного механизма лежит увеличение сократительной способности мышечного волокна при его растяжении, а сила сокращения сердца (ударный объем) прямо пропорциональна длине мышечного волокна в начале сокращения, то есть к концу диастолы. Конечно-диастолическая длина волокна определяется силой, растягивающей волокна в конце диастолы, то есть преднагрузкой. Преднагрузка определяется расслаблением миокарда желудочка, давлением и временем наполнения. Повышение силы сокращения связано с особенностями физиологического функционирования актино-миозинового комплекса, при котором актин связывается не со всеми головками миозина в результате прикрытия связывающихся центров альфа-тропомиозином. При растяжении волокна происходит активация альфа-тропомиозина, его взаимодействие с тропонином и освобождение актин-связывающего центра на головке тропонина с последующим взаимодействием головки тропонина с актином и сокращением мышечного волокна. При этом, чем больше будет активировано связывающих центров, тем сильнее будет сокращение. Однако количество головок миозина ограничено, а следовательно, и механизм Франка-Старлинга быстро истощается.

Практически у всех больных с сердечной недостаточностью наблюдается нарушение диастолической функции, которое может быть изолированным или сочетаться с нарушением сократительной способности миокарда. Как известно, диастола состоит из 4 фаз:
I.   Изоволюмическое расслабление:
расслабление желудочков; падение внутрижелудочкового давления; закрытие клапанов аорты, легочной артерии; расслабление желудочков без изменения объема.
II.   Быстрое наполнение:
открытие атриовентрикулярных клапанов; быстрый ток крови из предсердий в желудочки; снижение давления и увеличение объема.
III.   Медленное наполнение:
замедление тока крови из предсердий в желудочки; медленное поступление крови из предсердий в желудочки; повышение давления и увеличение объема.
IV. Систола предсердий: сокращение предсердий;
увеличение тока крови из предсердий в желудочки; повышение давления и увеличение объема.
Диастолическая дисфункция/недостаточность — это нарушение активного расслабления и/или повышение пассивной жесткости вследствие гипертрофии фиброза или инфильтративного поражения, что сопровождается повышением давления желудочков и развитием застойных явлений. Принципиальным различием между дисфункцией и недостаточностью является наличие или отсутствие клинических проявлений, выявленных при инструментальном исследовании нарушений диастолы.
Развитию диастолической дисфункции способствует наличие ишемии миокарда, гипертрофии кардиомиоцитов, наличие очагов кардиосклероза. Этапы развития диастолической сердечной недостаточно схематично представлены на рис. 18.1.

 

 

Факторы, влияющие на расслабление левого желудочка

Рис. 18.1. Факторы, влияющие на расслабление левого желудочка

Развитие и прогрессирование сердечной недостаточности сопровождается ремоделированием миокарда левого желудочка. Под термином ремоделирование подразумевают совокупность изменений формы и величины полости, массы, а также структуры, ультраструктуры и метаболизма миокарда, возникающих в ответ на неадекватные гемодинамические условия функционирования сердца или первичное поражение сердечной мышцы. Характерными макро-признаками ремоделирования левого желудочка при его систолической недостаточности являются гипертрофия, дилатация и деформация полости (Л.Г. Воронков, 2002). Выраженность и характер ремоделирования зависят от этиологии основного заболевания, от степени повреждения кардиомиоцитов, от выраженности гипертрофии и пролиферативных изменений и от состояния нейрогуморальных регуляторных систем. Процессы развития и прогрессирования СН и ремоделирования идут параллельно и являются не просто «попутчиками», а важными факторами взаимного потенцирования. Так, например, развитие гипертрофии миокарда является компенсаторным механизмом, направленным на уменьшение внутримиокардиального напряжения в диастолу и поддержания внутрижелудочкового давления в систолу в условиях увеличения гемодинамической нагрузки или локального повреждения кардиомиоцитов. Гипертрофия миокарда является следствием увеличения массы каждого кардиомиоцита, а не увеличения их числа, так как в постнатальном периоде клетки миокарда не способны делиться. Но увеличение нагрузки на миокард сопровождается развитием несоответствия между образованием АТФ и креатинина, с одной стороны, и его повышенным использованием — с другой, что сопровождается увеличением синтеза белков, увеличением количества миофибрилл и саркомеров, ростом цитоскелета клеток и коллагена. Развитие этих адаптационных механизмов ограничено во времени, так как происходит увеличение дефицита энергии, истощение компенсаторного повышения синтеза белка, гибель клеток и замена их соединительной тканью. Кроме того, при СН наблюдается фетализация фенотипа миокарда, то есть преимущественный синтез изоформ сократительных и регуляторных белков, характерных для внутриутробного периода, функционирование которых требует меньшего расхода энергии. Однако превалирование образования изоформ, обладающих меньшей функциональной активностью, приводит к усугублению нарушений гемодинамики и активации нейрогуморальных систем. Недостатку энергии способствует и наблюдаемое при гипертрофии уменьшение количества капилляров на единицу площади миокарда практически в 2 раза. Согласно данным (B.F. Uretzky, R.G. Schanan, 1997), гипертрофия миокарда является независимым фактором прогрессирования хронической сердечной недостаточности и риска внезапной смерти. Вслед за гипертрофией миокарда может развиваться дилатация полостей сердца, которая благодаря закону Франка-Старлинга в определенный период носит компенсаторный характер.
В основе развития СН и ремоделирования лежит нарушение нейро- гуморальных регуляторных систем. Открытия новых биологически активных веществ, принимающих участие в регуляции процессов сокращения и расслабления, пролиферации и гипертрофии, регуляции водносолевого обмена, постоянно вносит коррективы в понимание сложных механизмов развития СН, что отчетливо прослеживается при анализе теорий патогенеза СН в историческом аспекте.
Раньше развитие СН связывали исключительно с нарушением функции сердца как насоса. Выдающийся русский ученый Г.Ф. Ланг в 1938 году так характеризовал СН: «Сердечная недостаточность в большинстве случаев есть результат нарушения функции рабочей мускулатуры миокарда — ее способности к сокращению, то есть к выработке механической энергии из химической». В последние 50 лет были разработаны три концептуальные модели СН. Первая модель разрабатывалась в 40-60-х годах и была посвящена отекам как одному из наиболее явных клинических признаков СН. Были предложены две гипотезы — «пропульсивной недостаточности» и «обратной недостаточности». Первая гипотеза основана на том, что отеки являются результатом неспособности сердца накачивать кровь в артериальную систему, вследствие этого снижается почечное кровообращение и нарушается экскреция натрия и воды. С точки зрения теории «обратной недостаточности» предусматривается, что неспособность сердца перекачивать кровь из периферической венозной системы приводит к росту венозного давления, что затрудняет отток венозной крови от почек и нарушает микроциркуляцию в почках. Именно эти явления обуславливают нарушения функции почек, задержку натрия и развитие отеков. Теории, которые были предложены позже, объединили элементы этих двух теорий. В 60-80-е годы разработаны основные элементы кардиоциркулярной модели. В соответствии с этой концепцией в развитии СН наряду с нарушениями функции сердца важную роль играет повышение системного периферического сопротивления в результате хронической вазоконстрикции периферических артериальных и венозных сосудов. Увеличение пред- и постнагрузки приводит к гипертрофии и дилатации левого желудочка. Уменьшение почечного кровотока обуславливает развитие отеков и способствует застою в легких.
В последние десятилетия предложена нейрогуморальная модель развития СН, которая, не отрицая полностью ранее предложенные концепции, дополняет их участием множества нейрогуморальных показателей в патогенезе СН. Ключевым положением этой модели является то, что при СН наблюдается включение многих нейрогуморальных механизмов и, в первую очередь, симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем. Активация этих систем может приводить к развитию периферических отеков за счет задержки натрия и воды, а также вызывать коронарную и системную вазоконстрикцию. Коронарная вазоконстрикция уменьшает доставку кислорода к миокарду, при этом спазм периферии увеличивает пред- и постнагрузку и повышает потребность миокарда в кислороде. Такие механизмы обуславливают развитие ишемии, что наряду с прямым токсическим действием катехоламинов и ангиотензина II приводят к прогрессирующему ухудшению структурно-функциональных способностей миокарда. Кроме того, нейрогуморальная активация может разрушать кардиомиоциты на молекулярном уровне. Установлено, что хроническая, избыточная активация симпатической нервной системы и усиленное образование цитокинов приводят к апоптозу — самопрограммируемой гибели клеток, что, в свою очередь, приводит к уменьшению количества кардиомиоцитов и снижению сократительной способности.

 

Рассмотрим более подробно участие нейрогуморальной активации в развитии СН. Активация симпатоадреналовой системы (САС) играет важнейшую роль в физиологической адаптации миокарда к нагрузкам и является одним из ранних компенсаторных механизмов в случае развития дисфункции миокарда. Активность САС определяется влиянием регуляторных структур центральной нервной системы и некоторых локальных нейромодуляторов (ангиотензин II, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны и др., которые стимулируют активность САС, а также опиаты, инсулин, оксид азота, которые ингибируют активность САС) и рефлекторной афферентной иннервации (раздражение барорецепторов, метаболических мышечных рецепторов, хеморецепторов периферических сосудов).
В основе патологической активации САС лежат как центральные, так и периферические механизмы: влияние ЦНС, нарушение функции артериальных и кардиопульмональных барорецепторов, активация нейрогуморальных систем, активация метаболических рецепторов мышц, активация периферических хеморецепторов.
Все эффекты САС определяются двумя основными нейрогормонами: норадреналином и адреналином и реализуются через взаимодействие с альфа- и бета-адренорецепторами клеточных мембран органов и тканей. В миокарде человека выявлены два типа бета-адренорецепторов — бета-1 и бета-2, приблизительно в соотношении 8:2, а также два типа альфа-рецепторов.
Активация САС является одной из первых адаптивных реакций организма в ответ на повреждение миокарда и сопровождается увеличением ЧСС, сердечного выброса, системного сосудистого сопротивления, что приводит к повышению АД и увеличению венозного возврата. И при непродолжительном нарушении систолической или диастолической функции миокарда активация САС может обеспечить поддержание гемодинамики и обратимость процесса. Но если этиологический фактор, приведший к развитию нарушений функции миокарда не устранен, то длительная гиперактивация САС оказывает отрицательное действие на организм и является одним из ведущих патофизиологических механизмов формирования и прогрессирования СН. При длительной активации САС на первый план выступают ее негативные эффекты (табл. 18.1).

Таблица 18.1
Негативные эффекты САС (Л.Г. Воронков, В.Н. Рябенко, Д.В. Рябенко, 1999)

Негативные эффекты САС

Последствия

Выраженная вазоконстрикция Задержка натрия и жидкости
Активация других нейрогуморальных систем (РААС)

Увеличение пред- и постнагрузки

Увеличение напряжения стенки сердца Повышение потребления кислорода и энергии

Развитие миокардиальной ишемии

Прямой кардиотоксический эффект катехоламинов Нарушение рецепторного захвата Нарушение выхода, обратного захвата и местной концентрации норадреналина Запуск процессов ремоделирования миокарда Стимулирование патологической гипертрофии миокарда

Нарушение нормального функционирования отдельных кардиомиоцитов и миокарда в целом

Снижение порога фибрилляции желудочков

Развитие желудочковых нарушений ритма

Нарушение рецепторного захвата связано с десенситизацией рецепторов (снижением физиологического ответа клетки на длительное воздействие специфического стимулирующего агента) и их секвестрацией (удалением рецепторов с клеточной поверхности).
Нарушение функции левого желудочка сопровождается увеличением давления в левом предсердии, что способствует активации синтеза предсердного натрийуретического пептида (ПНУП). Повышение секреции ПНУП в предсердиях и в меньшей степени в желудочках происходит практически одновременно с активацией САС и зависит от степени дилатации полости сердца.
Согласно современным представлениям, повышение уровня ПНУП является важным компенсаторным механизмом и оказывает исключительно благоприятные эффекты: снижение активации САС благодаря повышению чувствительности барорецепторов; уменьшение вазоконстрикции за счет подавления выхода норадреналина из нервных окончаний и активности РААС. ПНУП оказывает мощный прямой и опосредованный (ингибирование синтеза альдостерона и вазопрессина) диуретический, натрийуретический и вазодилатирующий эффекты и играет исключительную роль в сохранении почечной гемодинамики, снижении реабсорбции натрия, пред- и постнагрузки и поддержании адекватной кардиогемодинамики. Отмечается повышение активности ПНУП по мере прогрессирования ХСН. Однако компенсаторные возможности активации ПНУП ограничены, что связано с несколькими механизмами:
•   ограниченностью секреторных возможностей миоцитов;
•   снижением чувствительности и уменьшением количества рецепторов к ПНУП (подобно механизмам, более подробно описанным выше для бета-адренорецепторов);
•   увеличением ферментативного расщепления ПНУП;
•   снижением активности цГМФ в почках;
•   антагонистическим влиянием САС и РААС.
В связи с сохраняющейся активацией САС и ограниченностью компенсаторных возможностей ПНУП, а также благодаря участию в патогенезе основного заболевания при формировании и прогрессировании СН наблюдается значительное повышение активности ренин-ангиотензин- альдостероновой системы (РААС).
Активация РААС вначале также играет компенсаторную роль, способствуя увеличению конечного диастолического давления за счет роста венозного возврата и объема внутрисосудистой жидкости. Однако со временем это приводит к обратным результатам — снижению ударного объема сердца из-за резкого повышения постнагрузки и развития отеков.
В последние годы доказано, что существует циркулирующая и локальная или тканевая РААС. Циркулирующая РААС представляет собой сложную ферментативно-гормональную систему, основными компонентами которой являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензин I, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензин II, специфические рецепторы ангиотензинов.
Ангиотензиноген представляет собой альфа-глобулин, синтезируемый преимущественно в печени и содержащийся в сердце и мозге. Индукторами синтеза ангиотензиногена являются глюкокортикоиды, эстрогены, ангиотензин II, гипоксия. Снижение его синтеза наблюдается при заболеваниях печени и почек, а также под влиянием альдостерона.
Ренин является ферментом, превращающим ангиотензиноген в ATI путем отщепления пептида, состоящего из 10 аминокислотных остатков. Кроме влияния на ангиотензиноген, ренин стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и может стимулировать сокращение гладких мышц сосудов. Активации синтеза ренина способствуют: снижение объема циркулирующей крови (ОЦК), давления в афферентных артериолах, концентрации ионов натрия и хлора в клубочковом фильтрате, гиперактивация САС, повышение уровня сосудорасширяющих ПГ и их метаболитов.

Повышение активности ренина определяется на всех стадиях СН, особенно у больных с отечным синдромом.
Ангиотензин I — малоактивный пептид, который под влиянием АПФ превращается в ангиотензин II.
Ангиотензинпревращающийся фермент (кининаза II) — гликопротеид, который локализуется на поверхностной мембране эндотелиальных клеток сосудов легких, проксимальной части канальцев нефрона, эндотелии сосудов, в миокарде и плазме крови. АПФ оказывает влияние в двух основных направлениях: отщепляя две аминокислоты от АТ-I, превращает его в высокоактивный пептид — AT-II, а также активирует катаболизм брадикинина в биологически неактивные соединения. Брадикинин, опосредовано через простациклин и эндотелиальный фактор релаксации (оксид азота), оказывает выраженное вазодилатирующее действие. Поэтому ускорение расщепления брадикинина под влиянием АПФ играет негативную роль при СН.
Образование AT-II из АТ-I возможно и другими, независимыми от АПФ путями. В трансформации АТ-I по другим путям ключевую роль играют: химаза, химазоподобный фермент, катепсин G, тканевой активатор плазминогена, эластаза. Для активации тканевых РААС большое значение имеют именно не АПФ-зависимые пути образования АТ-И.
Ангиотензин II — наиболее биологически активный компонент РААС. Практически все известные эффекты активации РААС в циркуляции и на тканевом уровне обусловлены влиянием ангиотензина II на специфические рецепторы.

Следует отметить, что повышение уровня ангиотензина II в острой ситуации способствует поддержанию гемодинамики, так как при этом наблюдаются повышение сократительной способности, активация синтеза простагландинов в почках, обладающих вазодилатирующими свойствами. Но наряду с этим наблюдаются негативные эффекты: вазоконстрикция, увеличение реабсорбции натрия и воды в дистальных каналах, стимуляция жажды, активация САС, синтеза вазопрессина, повышение секреции альдостерона и катехоламинов в надпочечниках. В конечном счете, длительная стимуляция РААС с избыточным образованием ангиотензина II приводит к ремоделированию миокарда за счет гипертрофии миокарда и повышенного синтеза коллагена, ремоделированию сосудов в результате гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток, поражению почек с развитием нефропатии, гипертрофии надпочечников.
Действие АТ-И опосредуется специфическими ангиотензиновыми рецепторами, которые находятся на мембранах различных органов и тканей. В настоящее время идентифицированы четыре типа ангиотензиновых рецепторов. Наибольшее значение имеют АТ^ и АТ2-рецепторы. Все основные эффекты АТ-И связывают с воздействием на АТ-рецепторы первого типа. Предполагается, что стимуляция рецепторов второго типа оказывает благоприятные эффекты: вазодилатация, ингибирование процессов пролиферации и гипертрофии, стимуляция автономной регуляции церебрального кровотока. Разрушение АТ-И в крови проходит под влиянием аминопептидазы с образованием AT-III. Последний представляет собой биологически активный пептид с малым периодом жизни и обладающий мощным стимулирующим эффектом на синтез альдостерона, слабыми вазоконстрикторными свойствами и являющийся основным реализатором эффектов РААС в структурах головного мозга.

Альдостерон — минералокортикоид, секретируемый клубочковой зоной коркового вещества надпочечников. Основными эффектами альдостерона являются: повышение реабсорбции натрия почками и кишечником и увеличение секреции ионов калия и водорода. Биологические эффекты альдостерона проявляются в:
—   задержке жидкости и увеличении ОЦК;
—   опосредованной вазоконстрикции;
—   снижении сократимости миокарда;
—  повышении чувствительности миокарда к токсическому влиянию катехоламинов;
—   активации образования соединительной ткани в миокарде.
При ХСН отмечается повышение концентрации альдостерона в плазме крови и повышение его экскреции с мочой. Причинами вторичного альдостеронизма при СН являются:
1)   уменьшение количества циркулирующей плазмы крови в результате снижения сердечного выброса;
2)   повышение проницаемости капиллярных мембран вследствие гипоксии ткани сосудистой стенки, что способствует выходу жидкости из просвета капилляров во внеклеточное пространство;
3)   венозная гипертензия;
4)   увеличение активности ренина и продукции АТ-I и AT-II;
5)   снижение инактивации альдостерона в печени;
6)   ограничение потребления натрия;
7)   снижение онкотического давления плазмы крови.
Обычно в норме физиологическая роль РААС незначительна — активность этой системы у здоровых людей при нормальной солевой диете выражена очень слабо. Активация РААС происходит по мере развития ХСН. Одними из первых активируются локальные миокардиальная и почечная РААС. Стимуляция тканевой миокардиальной РААС способствует активации процессов ремоделирования миокарда с развитием гипертрофии и усилением коллагенообразования. Результатом активации почечной РААС является поражение почек за счет развития почечной вазоконстрикции, приводящей к повышению давления в гломерулярных капиллярах. Даже незначительное изменение сердечного выброса мгновенно определяется барорецепторами почечных артериол и провоцирует стимуляцию синтеза ренина. Это в свою очередь индуцирует каскад нейрогуморальных реакций с образованием AT-II и реализацией всех отрицательных эффектов. Степень активации РААС прямо пропорциональна тяжести ХСН.
При нарушении почечной гемодинамики одновременно с активацией РААС начинают вырабатываться простагландины. Существует целый ряд простагландинов, среди которых наиболее изученными вазоактивными являются два — простациклин, или ПГ12 и ПГЕ2. Эти ПГ обладают вазодилатирующими и антитромбоцитарными эффектами. Вазодилатирующее действие ПГ реализуется, в частности, в виде расширения афферентных почечных артериол, что приводит к повышению фильтрационного давления в почках, усилению системной вазодилатации, снижению уровня натрия и объема жидкости. Поэтому активация синтеза ПГ при развитии СН рассматривается как компенсаторная реакция на ухудшение почечного кровотока. Учитывая, что образование ПГ осуществляется под влиянием циклооксигеназы, назначение препаратов ингибирующих активность фермента, в конечном счете, приводит к подавлению синтеза ПГ. Поэтому при СН применение ингибиторов циклооксигеназы (например, индометацина) нежелательно, так как может усугублять проявления декомпенсации.
Среди других факторов, играющих роль в нарушениях нейрогуморальной регуляции и способствующих развитию СН, следует отметить аргинин-вазопрессин, или натрийуретический гормон (АДГ). АДГ играет важнейшую регуляторную роль в задержке и поддержании осмолярности жидких сред организма, объема крови и АД. АДГ непосредственно вызывает системную вазоконстрикцию и задержку жидкости, способствует развитию периферических отеков и гипонатриемии.
При начальной миокардиальной дисфункции уровень АДГ практически не увеличен или повышен незначительно. Концентрация данного гормона заметно повышается у больных с выраженной СН. Уровень НДГ при ХСН находится в обратной зависимости с величиной сердечного выброса и в прямой с активностью ренина в плазме крови.
Наряду с нейрогуморальными факторами в развитии СН важная роль принадлежит эндотелию. При этом протекторным эффектом обладает оксид азота — эндотелиальный расслабляющий фактор. Однако, оказывая наряду с вазодилатирующим влиянием отрицательное инотропное действие, оксид азота может усугублять СН, особенно при условии неблагоприятного действия цитокинов. Биологическим антагонистом оксида азота рассматривают эндотелины, обладающие вазоконстрикторным эффектом. При ХСН баланс этих местных субстанций смещен в сторону вазоконстрикции: уровень эндотелина значительно повышен, а NO снижен.
Активация САС и РААС способствует увеличению синтеза цитокинов — высокоактивных белковых медиаторов, образующихся в различных клетках (лейкоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия). Одной из наиболее важных функций цитокинов является обеспечение согласованного взаимодействия иммунной, эндокринной и нервной систем в ответ на действие патологического раздражителя (воспаление, стресс, повреждение тканей). В настоящее время идентифицировано большое количество цитокинов: фактор некроза опухоли (TNF), фактор роста нервов (NGF) и множество других. С позиции патогенеза СН представляют интерес провоспалительные цитокины, повышение уровня которых способствует прогрессированию сердечной недостаточности. Доказано, что TNF, интерлейкины 1 и 6 могут дозозависимо угнетать сократительную способность миокарда путем изменения синтеза эндотелиального фактора релаксации, снижения концентрации внутриклеточного кальция в кардиомиоците, разобщения бета-адренорецепторных структур. Фактор некроза опухоли играет важную роль и в стимуляции апоптоза. Апоптоз — общебиологический механизм «естественной смерти» клетки, который в отличие от гибели клетки под воздействием экзогенной причины, например при некрозе, является энергозависимым, контролируется генетическим аппаратом клетки, строго регламентирован во времени. При апоптозе, в отличие от некроза, не наблюдается первичного повреждения клеточной мембраны, воспалительной реакции и заместительного фиброза в месте гибели клетки. Кроме того, в процесс не вовлекаются близлежащие клетки. Различают апоптоз физиологический и патологический. В результате физиологического апоптоза ежегодно гибнет 45 миллионов кардиомиоцитов левого и 19 миллионов кардиомиоцитов правого желудочков. При патологическом апоптозе эта цифра возрастает в 230 раз (Р. Anversa, 1998). По данным автора, апоптоз является ведущей причиной снижения систолической функции и прогрессирования дилатации желудочков. Одной из возможных причин гибели кардиомиоцитов путем апоптоза при СН рассматривают достижение биологического предела гипертрофии клетки. Л.Г. Воронков (2002) приводит следующую схему апоптоза кардиомиоцитов при сердечной недостаточности: в ответ на воздействие апоптических стимулов происходит активация специфических киназ и выброс из митохондрий апоптоз-мессенжеров (цитохром С, apaf-1), что приводит к активации эндонуклеаз и лизису ядра. Вслед за этим происходит активация каспаз, деструкция цитоскелета, блокада репарации ДНК и гибель клетки. Продукты распада клетки фагоцитируются и утилизируются соседними клетками. Стимулировать апоптоз может и избыток свободных радикалов, приводящих к окислительному стрессу.
Выраженность апоптоза в миокарде коррелирует со скоростью клинического прогрессирования заболевания ДКМП (A. Saraste, 1999).

Таким образом, патогенетические механизмы развития СН чрезвычайно сложны и в тезисном варианте выглядят следующим образом:
1.   Ухудшение функции миокарда как в результате нарушения сократительной способности, так и при диастолической дисфункции приводит к уменьшению сердечного выброса и снижению АД. Уменьшение ударного объема и АД приводит к активации артериальных барорецепторов и к возрастанию эфферентной симпатической активации. Активация САС способствует повышению сократительной способности, быстрому повышению объема крови в полости сердца, активации кардиопульмональных барорецепторов и, в конечном счете, уменьшению симпатической активации и усилению выработки ПНУП. Повышение ПНУП направлено в первую очередь на снижение активности САС и предотвращение активации РААС.
2.   При сохраняющейся патологии сердца ингибирующее влияние кардиопульмональных барорецепторов на САС уменьшается и симпатическая стимуляция увеличивается. Компенсаторные возможности ПНУП исчерпываются, положительное влияние пептида на САС и РААС ослабевает и наблюдается активация систем. В условиях избыточной активности САС и РААС стимулируются процессы гипертрофии, пролиферации и апоптоза. Последнему способствует увеличение синтеза цитокинов и оксидативный стресс.
3.   Значительная активация гипертрофии, пролиферации и апоптоза в условиях сохраняющегося основного заболевания приводит в ремоделированию миокарда с развитием неоднородных по морфологическим (гипертрофия, фиброз, ишемизированный и сохраненный миокард) и электрофизиологическим характеристикам участкам миокарда. Все это способствует развитию аритмии, которая в свою очередь усугубляет течение СН. Наблюдается нарушение как систолической, так и диастолической функции миокарда желудочков, дальнейшее снижение сердечного выброса и повышение реабсорбции натрия, активируются процессы ремоделирования сосудов. Повышается чувствительность каротидных хеморецепторов, происходят метаболические изменения в мышцах с активацией мышечных рецепторов даже при незначительных физических нагрузках. Все эти изменения приводят к дальнейшему повышению нейрогуморальной активности как циркулирующих, так и тканевых локальных систем, и прогрессированию сердечной недостаточности.

 

 

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения
Creampie