17_1_4_ Применение антиаритмических препаратов различных классов

Оглавление

Рассмотрим в сравнительном аспекте применение антиаритмических препаратов различных классов.

Препараты I класса оказывают антиаритмическое действие за счет блокады быстрых натриевых каналов, снижения амплитуды потенциала действия, Vmax фазы 0. Наиболее продолжительное связывание с натриевыми каналами (10-20 с) и выраженное подавление проведения импульса оказывают препараты 1C класса (флекаинид, пропафенон, этмозин, этацизин). Менее выраженный эффект оказывают препараты IA класса, время связывания которых с натриевыми каналами короче — до 5 с. Препараты 1C и IA классов могут приводить к расширению элементов ЭКГ — зубца Р, интервала Р-Q, комплекса QRS за счет замедления предсердного, АВ и внутрижелудочкового проведения. Слабый в физиологических условиях эффект на Vmax фазы 0 присущ препаратам Ш класса, время связывания которых с натриевыми каналами самое короткое — до 300 мс. Наличие ишемии, тахикардии существенно повышают угнетающее влияние препаратов IB класса на натриевые каналы.
Препараты I класса влияют на продолжительность потенциала действия и рефрактерный период. Лекарственные средства IA класса удлиняют эти электрофизиологические параметры за счет блокады калиевых каналов, препараты IB класса укорачивают их, а препараты 1C класса на них достоверно не влияют. Соответственно при применении препаратов IA класса возможно удлинение на ЭКГ интервала Q-Т. Удлинение интервала Q-Т более чем на 25% повышает риск возникновения двунаправленной пароксизмальной тахикардии.
Основные сведения о фармакодинамике и фармакокинетике антиаритмических препаратов I класса представлены в табл. 17.2.

Таблица 17.2
Фармакодинамика и фармакокинетика антиаритмических
препаратов

 

Дозировка

Период полувыведения (ч)

Биодоступность (%)

Основной путь элиминации

 

В/в ввел

ение

Введение per os

Препараты

Нафузонные
дозы

Поддержи
вающие
дозы

Нагру
зочные
дозы

Поддерживающие дозы

Хинидин

6-10 мг/кг со скоростью 0,3-0.5 мг/кг/мин

600-1000 мг

300-600 мг кажцые 6 ч

300-600 мг каждые 6 ч

5-9

60-
80

Печень

Новокаинамид

6-3 мг/кг со скоростью 0,2- 0,5 мг/кг/мин

2-6 мг/мин

500-1000
мг

350-1000 мг каждые 3-6 ч

3-5

70-
85

Почки

Дизопирамид

1-2 мг/кг в течение 15-45 мин

1 мг/кг/ч

 

100-400 мг каждые 6-8 ч

8-9

80-
90

Почки

Лидокаин

1-3 мг/кг со скоростью 20-50 мг/мин

1-4 мг/мин

1-2

Печень

Мексилетин

500 мг

0,5-1,0 г/сут

400-600
мг

150-300 мг каждые 6-8 ч

10-17

90

Печень

Фенитоин

100 мг каждые 5 мин максимально до 1000 мг

 

1000 мг

10^400 мг каждые 12-24ч

18-36

50-
70

Печень

Флекаинид

2 мг/кг

100-200 мг каждые 12 ч

 

 

20

95

Пече

\ ь

Пропафенон

1-2 мг/кг

 

600-900
мг

150-300 мг каждые 8-12 ч

5-8

25-
75

Печень

Этмозин

 

 

300 мг

100-400 мг каждые 8 ч

15-35

38

Печень,
почки

Пропранолол

0,25-0,5 мг каждые 5 мин максимально до 0,15-0,20 мг/кг

 

 

10-200 мг каждые 6-8 ч

2-3

30

Печень

Кордарон

15 мг/кг в течение 10 мин,
1 мг/кг в течение 6 ч,
0,5 мг/кг в течение 18 ч

 

800-1600 мг в суг в течение 1-3 нед

200-400 мг/сут

50 суг

35

Печень

Бретилиум

5-10 мг/кг со скоростью 1-2 мг/кг/мин

0,5-2 мг/мин

 

4 мг/кг/суг

3-6

20-
50

Печень

Соталол

 

 

 

80 мг каждые 12 ч, повышая дозу при необходимости до 320 мг/сут

12

90-
100

Почки

Верапамил

10 мг в течение 1-2 мин

0,005
мг/кг/мин

 

80-120 мг каждые 6-8 ч

3-8

lo
ss

Печень

Аденозин

6-12 мг быстро

 

 

 

 

 

 

 

Препараты IA класса являются умеренно эффективными лекарственными средствами для лечения суправентрикулярных и желудочковых аритмий, побочные эффекты — кардиальные и внесердечные — выражены умеренно.

Хинидин, новокаинамид и дизопирамид могут использоваться для лечения пароксизмальной мерцательной аритмии и трепетания предсердий, суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии и пароксизмальной тахикардии. Кардиальные побочные эффекты обусловлены повышением риска реципрокных аритмий и аритмии типа torsades de pointes. Отрицательный инотропный эффект в большей степени присущ дизопирамиду, что ограничивает его применение у больных с застойной сердечной недостаточностью. Среди внесердечных побочных эффектов следует отметить ваголитические реакции (сухость слизистых, запоры, нарушение мочеиспускания, повышение внутриглазного давления при глаукоме), наиболее выраженные при применении дизопирамида. Специфическим побочным эффектом новокаинамида является образование антиядерных антител с развитием ятрогенной СКВ.

Препараты IB класса применяются для лечения желудочковых аритмий. Так, лидокаин до последнего времени рассматривался как средство выбора при частой желудочковой экстрасистолии и желудочковой тахикардии на фоне острой коронарной недостаточности. В то же время данные проспективных исследований указывают, что использование лидокаина не только не улучшает прогноза больных с аритмиями, но может его даже ухудшить. Структурный аналог лидокаина мексилетин может использоваться не только парентерально, но и per os, однако необходимость длительного периода подбора эффективной дозы снижает его ценность при остро возникших нарушениях ритма. Фенотоин является средством выбора для лечения дигиталисных аритмий. Препараты IB класса отличаются сравнительно слабовыраженными кардиальными побочными эффектами, внесердечные побочные эффекты преимущественно связаны с нарушениями функции ЦНС и ЖКТ.

Антиаритмические средства 1C класса являются наиболее мощным инструментом подабления нарушений сердечного ритма, оказывают эффект как при суправентрикулярных, так и желудочковых аритмиях. К сожалению, при сравнительно слабовыраженных внесердечных побочных эффектах данная группа препаратов существенно повышает риск реципрокных желудочковых аритмий и внезапной смерти, особенно в группе лиц с перенесенным инфарктом миокарда и застойной сердечной недостаточностью. В США использование препаратов этой группы возможно лишь по жизненным показаниям (тяжелая аритмия, не контролируемая другими средствами с прогрессирующим нарушением центральной гемодинамики, коронарного и мозгового кровообращения).
Применение препаратов 1C класса у лиц с морфологически малоиз- мененным сердцем не сопровождается достоверным повышением риска внезапной смерти, поэтому флекаинид, пропафенон, этмозин и этацизин могут использоваться для лечения суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии.

Особое место среди препаратов 1C класса занимает пропафенон, который обладает также p-адреноблокирующими свойствами. Это позволяет применять его для лечения адренергической формы мерцательной аритмии.

Препараты II класса β-адреноблокаторы) оказывают как прямой, так и опосредованный антиаритмический эффект. Прямое антиаритмическое действие связано с блокадой токов ICa-Т и ICa-L в кальцийзависимых структурах — синусовом узле и АВ-соединении. Блокаторы р-адренер- гических рецепторов могут применяться для коррекции синусовой тахикардии и купирования суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии с узким комплексом QRS. Однако эффективность применения р-ад- реноблокаторов для лечения пароксизмов тахикардии при синдроме WPW ниже, чем у препаратов IA, IC, III и IV классов.
В действии блокаторов β-адренергических рецепторов на миокард желудочков превалируют опосредованные влияния, связанные с ограничением аритмогенных эффектов катехоламинов. Многочисленными исследованиями доказаны кардиопротекторные свойства β-адреноблокаторов, уменьшение на фоне их приема частоты внезапной смерти и повторного инфаркта миокарда у больных, перенесших крупноочаговый инфаркт миокарда. Препараты II класса особенно эффективны при желудочковых и суправентрикулярных аритмиях, связанных с повышением тонуса симпатической нервной системы, провоцируемых физической нагрузкой при пролапсе митрального клапана, ИБС, гипертрофической кардиомиопатии. При остром инфаркте миокарда блокаторы β-адренорецепторов уменьшают количество желудочковых экстрасистол, вероятность трансформации желудочковой тахикардии в фибрилляцию желудочков.
Возможно применение β-адреноблокаторов для купирования гиперадренергической формы пароксизмальной мерцательной аритмии. Наличие кардиоселективности не оказывает влияния на выраженность антиаритмического действия, а внутренняя симпатомиметическая активность его ослабляет. Основными кардиальными побочными эффектами β-адреноблокаторов являются нарушение функции синусового узла и АВ-проводимости, отрицательный инотропный эффект. Экстракардиальные противопоказания для использования препаратов II класса — бронхиальная астма, сахарный диабет (опасность гипогликемии), синдром перемежающейся хромоты.

III класс антиаритмических препаратов является в настоящее время одним из наиболее употребляемых как при суправентрикулярных, так и желудочковых нарушениях ритма сердца. Эталонным препаратом данного класса является кордарон.
Кордарон нашел широкое применение для лечения жизнеопасных желудочковых аритмий, купирования и профилактики пароксизмов мерцательной аритмии. Особенностью клинической фармакологии кордаро на является последовательное насыщение трех компартментов — центрального (внутрисосудистое пространство), периферического (основные органы тела) и глубокого (жировая ткань), которое может занимать много недель или даже месяцев. Это диктует необходимость нагрузочного приема кордарона в высоких дозах с последующим переходом к поддерживающей дозировке.
Механизм антиаритмического действия кордарона сложен и включает способность блокировать натриевые, калиевые, кальциевые каналы, антиадренергическое эффекты. При внутривенном введении препарата в значительной мере сказывается его антиадренергическое действие, электрофизиологические эффекты I класса достигают максимума через две недели от начала лечения, а свойства III класса — к 10-й неделе лечения.

Кордарон имеет существенные побочные эффекты как кардиальные, так и внесердечные. Наиболее выраженными кардиальными проявлениями является возможность проаритмии — двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии на фоне удлиненного интервала Q-Т, реже — реципрокной желудочковой тахиаритмии, нарушения АВ- проводимости, гипотонии. Из внесердечных побочных эффектов следует прежде всего отметить легочные нарушения (пневмонит, хронический интерстициальный фиброз легких), дисфункцию щитовидной железы, поражения печени, кожных покровов, глаз.
Особенности фармакологии кордарона, тяжесть и выраженность побочных эффектов ставят врача перед необходимостью оценить потенциальную пользу и возможный вред использования препарата. Очевидно, кордарон следует прежде всего назначать при жизнеопасных аритмиях на фоне морфологически измененного сердца (сердечная недостаточность, перенесенный крупноочаговый инфаркт миокарда), когда предполагается длительная антиаритмическая терапия. Возможно применение кордарона для профилактики внезапной смерти и у больных гипертрофической кардиомиопатией. Препарат является средством выбора для удержания синусового ритма у больных с частыми пароксизмами мерцательной аритмии. В то же время вряд ли можно признать оправданным назначение кордарона лицам с аритмиями, не оказывающими влияние на гемодинамику, на фоне морфологически неизмененного сердца.

Соталол широко применяется для лечения пароксизмальной мерцательной аритмии, трепетания предсердий. В отличие от кордарона нет необходимости длительно подбирать дозу соталола, период полувыведения препарата также гораздо короче — 7-8 часов против 3 месяцев у кордарона. Соталол способен подавлять желудочковую эктопическую активность, однако несмотря на наличие β-адреноблокирующих свойств в недавнем многоцентровом рандомизированном исследовании обнаружено возрастание частоты внезапной смерти в группе лиц, принимающих этот препарат. Вероятно, проаритмогенный эффект соталола связан с возникновением двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии на фоне удлинения интервала Q-Т, которое выражено в большей степени, чем у кордарона.
Применение бретилия ограничивается случаями, когда возникает желудочковая тахиаритмия, не чувствительная к лидокаину. Внутривенное введение бретилия способно также уменьшить вероятность трансформации желудочковой тахикардии в фибрилляцию желудочков и снизить порог дефибрилляции.

 

Препараты IV класса подавляют медленные кальциевые каналы и замедляют деполяризацию синусового узла, скорость проведения импульса в пределах АВ-соединения. Верапамил и дилтиазем могут применяться при синусовой тахикардии, при реципрокных аритмиях, включающих АВ-узел в петлю reentry (синдром WPW, продольная диссоциация АВ- соединения). К верапамилу могут быть чувствительны триггерные по механизму желудочковые аритмии.
Основным кардиальным побочным эффектом верапамила является отрицательный инотропный эффект, брадиаритмия; внесердечные эффекты встречаются редко — тошнота, запоры.

Помимо препаратов перечисленных четырех классов для лечения аритмий могут применяться дигоксин, аденозин, соли калия, магния, финлепсин и другие средства.
Дигоксин и другие сердечные гликозиды могут использоваться для лечения фибрилляции и трепетания предсердий у больных сердечной недостаточностью. Данные препараты за счет повышения содержания внутриклеточного кальция оказывают положительный инотропный эффект, а кроме того — повышают парасимпатический тонус. Последнее обстоятельство позволяет применять сердечные гликозиды для контроля частоты желудочкового ритма у больных с фибрилляцией предсердий. Прямой антиаритмический эффект сердечных гликозидов при фибрилляции предсердий весьма слабый, особенно при брадисистолической форме. Сердечные гликозиды противопоказаны при наличии синдрома WPW, так как укорачивают ЭРП дополнительного пути проведения.

Аденозин является высокоэффективным средством купирования реципрокных АВ-тахикардий. Одну ампулу аденозина (6 мг) или АТФ (10 мг) вводят внутривенно за 1-3 секунды. Действие аденозина начинается через 20 секунд и продолжается до 10 секунд. Побочные эффекты связаны с возможным возникновением асистолии, АВ-блокады, болей в грудной клетке («коронарное обкрадывание»), одышки (бронхоконстрикция) и гиперемии кожи (вазодилатация). Аденозин противопоказан лицам, принимающим дипиридамол, специфическим конкурентным антагонистом аденозина является теофиллин.
Сульфат магния применяются при лечении двунаправленной желудочковой пароксизмальной тахикардии на фоне удлиненного интервала Q-Т. Внутривенно вводится 1-2 г сульфата магния в течение нескольких минут. При необходимости в течение часа можно ввести до 4 г препарата.
В табл. 17.3 суммированы кардиальные и внесердечные побочные эффекты антиаритмических препаратов.

Таблица 17.3
Побочное действие антиаритмических препаратов

Препараты

Кардиальные
эффекты

Внесердечные эффекты

к
1
1

Риск реципрокной аритмии

Риск тахикардии torsades de pointes

цнс

жкт

Гематологические, иммунные и другие

Хинидин

->

тт

ТТ

Цинхонизм, головокружение, головная боль

Диарея, гепатит

Гемолитическая анемия, тромбоцитопения

Новокаина-
мид

1

тт

тт

Психозы, галлюцинации

Анорексия,
тошнота,
рвота

Волчаночный синдром, агранулоцитоз

Дизопирамид

и

тт

тт

Головокружение, депрессия, бессонница

Тошнота, боли, метеоризм

Обратимый агранулоцитоз, ваголитические реакции

Лидокаин

т

 

Нарушение речи, парестезии, обмороки

Аллергические реакции

Мексилетин

->

Т '

Нарушение памяти, потеря сознания

Тошнота, пептическая язва,гепатит

Т ромбоцитопения, лейкопения, синдром СКВ

Фенитоин

т

Нистагм, атаксия

Тошнота, рвота, запоры

Реакции гиперчувствительности

Флекаинид

и

ттт

Расстройства зрения

Тошнота

Сыпь

Пропафенон

1

ттт

Головокружение,
атаксия

Тошнота, внутрипече- ночный холе- стаз

Агранулоцитоз, анемия

Этмозин

А

тт

Головокружение, головная боль

Тошнота,
анорексия

Сыпь

Пропранолол

1

1

Головная боль, депрессия, галлюцинации

Тошнота,
рвота

Бронхоспазм, нарушение периферического кровообращения

Кордарон

—>

т

т

Бессонница, кошмарные сны, лара- стезии,атаксия

Гепатиты

Пневмониты, фиброз легких, дисфункция щитовидной железы, фоточувствительность, изменения глаз

Бретилиум

т

т

Головокружение, обмороки

Тошнота, рвота, диарея

Сыпь

Соталол

1

т

ттт

Головная боль

 

 

Верапамил

4.

Головная боль

Запоры, тошнота

Аллергические реакции, гинекомастия

Аденозин

 

т

т

Нарушения психики, головокружение

Тошнота, металлический привкус

Одышка, бронхоспазм, потливость

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения