17_1_3_ Медикаментозное лечение аритмий

Оглавление

Во многих случаях единственным и доступным методом лечения аритмий является медикаментозный. Для лечения нарушения сердечного ритма применяется большое количество препаратов, для систематизации которых используется классификация VaughanWilliams:
Класс I. Препараты, блокирующие натриевые каналы.
Класс IA. Умеренное замедление проведения, умеренное удлинение потенциала действия: хинидин, прокаинамид, дизопирамид.
Класс Ш. Минимальное замедление проведения, укорочения потенциала действия: лидокаин, мексилетин, фенотоин.
Класс 1C. Выраженное замедление проведения, минимальное удлинение потенциала действия: флекаиниД, пропафенон, морицизин (этмозин), этацизин.
Класс II. Блокаторы β-адренергических рецепторов.
Класс III. Препараты, удлиняющие потенциал действия за счет блокады калиевых каналов: амиодарон (кордарон), бретилия тозилат, соталол, ибутилид, дофетилид.
Класс IV. Препараты, блокирующие кальциевые каналы (верапамил, дилтиазем).
В данную классификацию не вошел ряд препаратов, используемых для лечения аритмий (сердечные гликозиды, соли калия, магния, финлепсин и др.), которые отнесены к лекарственным средствам других классов.

Классификация VaughanWilliams является достаточно простой и удобной для систематизации антиаритмических средств, однако не во всем устраивает кардиологов и электрофизиологов. В частности, классификация не имеет однородного принципа построения. К первому и четвертому классам отнесены препараты, блокирующие ионные каналы, ко второму классу — блокаторы β-адренергических рецепторов, к третьему классу — препараты, оказывающие влияние на электрофизиологический параметр (продолжительность потенциала действия).
Кроме того, имеются препараты, совмещающие свойства антиаритмических средств различных классов: хинидин, новокаинамид, дизопирамид (отнесены к IA классу), которые наряду с блокадой натриевых каналов удлиняют потенциал действия, что сближает их с третьим классом; пропафенон (1C класс) и соталол (III класс) обладают способностью блокировать p-адренергические рецепторы, что сближает их со II классом; кордарон наряду с удлинением потенциала действия блокирует быстрые натриевые (I класс) и медленные кальциевые (IV класс) каналы, оказывает антиадренергическое воздействие (II класс).

Препараты, блокирующие натриевые каналы, могут по-разному влиять на миокард предсердий и желудочков, их эффективность может также сильно зависеть от частоты исходного ритма сердца. Так, препараты IA и 1C классов оказывают антиаритмическое действие как при желудочковых, так и при суправентрикулярных аритмиях, а препараты IB класса — только при желудочковых. Препараты IB класса являются слабыми блокаторами натриевых каналов при нормальной частоте возбуждения желудочков, их эффективность значительно возрастает при тахиаритмиях.
Имеющаяся классификация не учитывает указанной специфики и с этих позиций не может быть признана удовлетворяющей запросы клиницистов.
Для разработки новой классификации и новых подходов к лечению аритмий в 1991 году в составе Рабочей группы по аритмиям Европейского общества кардиологов собрались на Сицилии ведущие кардиологи и электрофизиологи мира.
В результате их работы была создана и опубликована концепция патофизиологического подхода к диагностике и медикаментозному лечению нарушений ритма сердца («сицилианский гамбит»), представляющая собой открытую и постоянно обновляющуюся базу данных, в которой объединена информация об электрофизиологических механизмах развития аритмий и электрофизиологических механизмах действия антиаритмических препаратов. Название «сицилианский гамбит» является игрой слов, в которой подчеркнуто место его создания, а также отражены взгляды его создателей на эту концепцию как на достаточно простую и долговременную стратегическую линию (аналогично «королевскому гамбиту» в шахматах), позволяющую клиницисту-кардиологу решать параллельно вопросы диагностики и лечения аритмий.

Подбор медикаментозной антиаритмической терапии, основанный на концепции «сицилианского гамбита», включает 4 основных этапа:
1.   Установление электрофизиологического механизма аритмии.
2.   Выявление критических компонентов аритмии, то есть совокупность всех анатомических и функциональных условий, необходимых для возникновения и поддержания нарушений сердечного ритма.
3.   Установление уязвимого параметра аритмии, то есть такого электрофизиологического компонента, который может быть наиболее легко модифицирован с целью предотвращения возникновения или купирования нарушения ритма сердца.
4.   Определение молекулярных мишеней воздействия на уровне клеточной мембраны; под молекулярными мишенями понимаются трансмембранные каналы, ионные токи, рецепторы и ионные насосы.
5.   Целенаправленный выбор лекарственных средств с учетом базы данных влияния антиаритмических препаратов на молекулярные мишени (табл. 17.1).
Для понимания принципов концепции «сицилианского гамбита» напомним основные положения электрофизиологии сердца.

В зависимости от наличия в клеточной мембране натриевых или кальциевых каналов все ткани сердца делятся на структуры с быстрыми Na-каналами (миокард предсердий и желудочков, проводящая система Гиса-Пуркинье, аномальные пути проведения) и структуры с медленными Са-каналами (синоатриальное и атриовентрикулярное соединения).

 

Действие антиаритмических препаратов

 

Таблица 17.1 Действие антиаритмических препаратов

 

В норме в состоянии покоя структуры с Na-каналами отличаются высоким (до -90 мВ) трансмембранным потенциалом, быстрой «0» фазой деполяризации, наличием трех фаз реполяризации (рис. 17.1). Потенциал покоя миоцита поддерживается в основном калиевым током IKI, который направлен из клетки и зависит от трансмембранного градиента ионов калия. Фаза быстрой деполяризации («0» фаза потенциала действия) обусловлена направленным в клетку потоком ионов натрия (ток INa) через быстрые натриевые каналы. Фазы реполяризации связаны с быстро уменьшающимся потоком ионов натрия, потоком ионов кальция в клетку (токи ICa-L и ICa-Т), выраженным особенно во второй фазе реполяризации, выходом из клетки ионов калия (токи IK, Ito), выраженным в третьей фазе реполяризации.

 

Ионные токи и каналы, участвующие в образовании потенциала покоя и потенциала действия

Рис.17.1. Ионные токи и каналы, участвующие в образовании потенциала покоя и потенциала действия

 

 

Таким образом, в структурах с быстрыми натриевыми каналами потенциал покоя поддерживается выходящим током калия, «О» фаза деполяризации связана с входящим натриевым током, 2-я фаза реполяризации — с входящим током кальция, 3-я фаза реполяризации — с выходом ионов калия. Градиент ионов калия поддерживается постоянной работой аденозинтрифосфатзависимого K/Na насоса.
Клетки, мембраны которых не содержат натриевых каналов, а имеют кальциевые каналы, обладают способностью к автоматизму (синоатриальное и атриовентрикулярное соединения). Эти структуры отличает более высокий потенциал покоя (-60 — -70 мВ), более медленная «0» фаза потенциала действия. Кроме того, в 4-й фазе потенциала действия регистрируется медленная спонтанная деполяризация, лежащая в основе автоматической активности.
Электрофизиологической основой фазы медленной спонтанной деполяризации являются направленный внутрь по неселективному каналу натриевый ток If и направленные внутрь кальциевые токи ICa-Т и ICa-L. Меньшее значение имеют направленный из клетки калиевый ток IK(Ach), входящий фоновый натриевый ток INa-B.

С точки зрения электрофизиологии все нарушения ритма сердца могут быть разделены на три группы:
1.   Аритмии, вызванные нарушениями образования импульса:
А. Нарушения автоматизма
•               Ускоренный нормальный автоматизм;
•               Патологический автоматизм.
В. Триггерная активность
•               Ранние постдеполяризации;
•               Поздние постдеполяризации.
2.    Аритмии, вызванные нарушениями проведения импульса:
A.    Reentry в анатомически обусловленных структурах
•              Reentry с длинным возбудимым промежутком в структурах с натриевыми каналами;
•              Reentry с длинным возбудимым промежутком в структурах с кальциевыми каналами;
• Reentry с коротким возбудимым промежутком.
B.    Reentry в функционально обусловленных структурах
•               Reentry без возбудимого промежутка («ведущий цикл», «спиральная волна»);
• Reentry, обусловленное анизотропией миокарда.
3.   Аритмии, вызванные сочетанными нарушениями образования и проведения импульса:
•               Парасистолия;
•               АВ-диссоциация.

 

К аритмиям, связанным с ускоренным нормальным автоматизмом, относятся синусовая тахикардия, ускоренный узловой ритм, некоторые виды наджелудочковой экстрасистолии. Критическими компонентами, данной аритмии является укорочение 4-й фазы реполяризации за счет ускорения спонтанной диастолической реполяризации, повышения потенциала покоя, снижения порогового потенциала. Доступным для воздействия, уязвимым параметром аритмии является скорость 4-й фазы деполяризации. Молекулярной мишенью воздействия является направленный внутрь натриевый ток If и кальциевые токи ICa-Т и ICa-L.
Блокаторы натриевых каналов (препараты I класса) теоретически способны блокировать ток If, однако в клинической практике для подобных целей они не применяются; более того, эта способность может рассматриваться как нежелательный побочный эффект, ограничивающий их применение при аритмиях на фоне дисфункции синусового узла.
Основным средством подавления аритмий, основанных на ускоренном нормальном автоматизме, являются блокаторы кальциевых каналов (препараты ГУ класса — верапамил, дилтиазем), а также бета-адреноблокаторы (препараты II класса), подавляющие токи ICa-Т и ICa-L.
С целью достижения гиперполяризации клеточной мембраны для подобных целей могут также применяться препараты, активирующие направленный из клетки ток IK(Ach) — дигоксин и АТФ.

К аритмиям, вызванным патологическим автоматизмом, относятся суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолии и пароксизмальные тахикардии. Основными ЭКГ-характеристиками данных аритмий является их независимость от синусового ритма, что приводит к отсутствию фиксированного предэктопического интервала. При пароксизмальной тахикардии может наблюдаться существенная вариабельность интервалов Р-Р или R-R в зависимости от характера аритмии (предсердная или желудочковая), иногда можно заметить феномены «разогрева» (ускорение ритма) и «остывания» (замедление ритма) очага автоматизма при тахиаритмиях. Ни программируемая, ни ускоренная электрокардиостимуляции не вызывают и не подавляют данный механизм аритмии.
Электрофизиологической основой патологического автоматизма является возникновение спонтанной диастолической деполяризации в клетках миокарда предсердий, желудочков и волокнах Пуркинье в условиях существенного снижения трансмембранного потенциала покоя до уровня -70 — -40 мВ. Патологический автоматизм возникает в тех клеточных структурах, которым в норме не присуща автоматическая функция. Причиной данных нарушений является поражение миокарда при ишемии, воспалении, дистрофических процессах с нарушением работы К/ Na насоса, снижением градиента ионов калия и гипополяризацией клеточной мембраны.
Критическими компонентами аритмии при патологическом автоматизме являются величина потенциала покоя, скорость 4-й фазы деполяризации, продолжительность потенциала действия. Доступными для медикаментозного воздействия (уязвимыми параметрами аритмии) являются длительность потенциала действия, скорость 4-й фазы деполяризации, максимальный диастолический потенциал. Молекулярными мишенями воздействия при патологическом автоматизме являются направленный внутрь натриевый ток INa и кальциевые токи ICa-Т ICa-L, направленный из клетки калиевый ток IK(Ach).
Выбор лекарственных средств осуществляется среди препаратов I класса (блокаторы натриевых каналов), IV класса (блокаторы кальциевых каналов), II класса β-адреноблокаторы), III класса (блокаторы калиевых каналов, удлиняют потенциал действия); теоретически возможно использование дигоксина и АТФ, способствующих гиперполяризации клеточной мембраны.

Под триггерной активностью понимают возникновение импульсов, вызванных осцилляциями потенциала клеточной мембраны, которые возникают после фазы быстрой деполяризации и носят название постдеполяризаций. Триггерная активность может проявляться двумя видами постдеполяризаций: ранними и поздними.
Связанная с ранними постдеполяризациями триггерная активность возникает при замедлении третьей фазы реполяризации и удлинении потенциала действия. Причиной подобных аномалий может быть ишемия, воспалительные изменения миокарда, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия), а также влияние ряда лекарственных препаратов. Удлинению потенциала действия и расширению интервала Q-Т способствуют антиаритмические препараты 1C и III классов (блокаторы калиевых каналов), а также трициклические и тетрациклические антидепрессанты, фенотиазины, антибиотики (эритромицин), триметоприм, пробукол, галоперидол и др. Удлинение интервала Q-Т может носить врожденный характер (синдромы Романа-Уорда, Джерве-Ланге-Нильсена).
Возникновение аритмий, в основе которых лежат ранние постдеполяризации, облегчается на фоне брадикардии. Эти аритмии, подобно аритмиям, связанными с патологическим автоматизмом, не могут быть индуцированы и купированы программируемой либо учащающей электрокардиостимуляцией. Наиболее опасным видом нарушения ритма при ранних постдеполяризациях является двунаправленная полиморфная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа «torsades de pointes» — «пируэт».
Критическим компонентом аритмии, связанной с ранними постдеполяризациями, является удлинение потенциала действия за счет замедления третьей фазы реполяризации (блокада выходящего калиевого тока IK). Определенное значение может также иметь усиление во 2-ю фазу реполяризации направленного в клетку кальциевого тока (ICa-L) и восстановление в позднюю фазу реполяризации активности натриевых каналов (направленный внутрь ток INa).
Уязвимым параметром данного вида аритмии является удлиненный потенциал действия, в задачи лечения входит уменьшить его продолжительность, подавить появление ранних постдеполяризаций. Воздействие на клеточные мишени может заключаться в активации калиевого тока IK, блокаде направленных в клетку токов ионов кальция ICa-L (препараты IV класса, соли магния) и натрия INa (препараты IB и 1C классов). Препараты IA и III классов, удлиняющие потенциал действия, противопоказаны. Укорочение продолжительности потенциала действия может быть также достигнуто учащением сердечного ритма при проведении чреспищеводной электрокардиостимуляции, назначении стимуляторов p-адренергических рецепторов либо ваголитических препаратов.
Триггерная активность, обусловленная наличием поздних постдеполяризаций, связана с возникновением осцилляций в клеточной мембране после завершения фазы реполяризации. Электрофизиологической основой поздних постдеполяризаций является перегрузка миоцитов кальцием. Причиной данных нарушений может быть интоксикация сердечными гликозидами и симпатическая стимуляция с учащением сердечного ритма. Сердечные гликозиды вызывают повышение внутриклеточной концентрации кальция вследствие блокады K/Na насоса и активации Na/Ca противотранспорта. Катехоламины вызывают перегрузку кальцием за счет усиления входящего тока ионов кальция ICa-L и укорочения диастолы при тахикардии, что снижает эффективную работу Са-насоса.

Аритмии, возникающие вследствие поздних постдеполяризаций, в электрофизиологическом плане сходны с реципрокными аритмиями — они могут быть спровоцированы и прекращены при программируемой и учащающей электрокардиостимуляции. В отличие от аритмий при ранних постдеполяризациях, которые возникают на фоне брадикардии, при поздних постдеполяризациях аритмии возникают на фоне учащенного синусового ритма.
Таким образом, критическим компонентом аритмий при поздних постдеполяризациях является укорочение сердечного цикла (тахикардия) и повышение внутриклеточного содержания Са, а уязвимым параметром — перегрузка миоцитов кальцием. Клеточными мишенями для воздействия являются входящие кальциевые токи ICa-L и ICa-Т, натриевый ток INa. С целью блокады кальциевого тока возможно применение антагонистов кальция (IV класс антиаритмических препаратов) и β-адреноблокаторов (II класс). Блокада натриевых каналов возможна препаратами I класса.
К аритмиям, вызванным нарушением проведения импульсов, относятся реципрокные аритмии, связанные с механизмом циркуляции возбуждения в замкнутой цепи. Для возникновения reentry необходимы сочетания трех условий: 1) наличие двух путей проведения импульсов;
2) наличие односторонней блокады проведения импульса в одном из путей; 3) замедление скорости проведения импульса по цепи reentry.
Циркуляция возбуждения возможна как в анатомически, так и в функционально обусловленных структурах. Типичным примером первого случая является синдром WPW, при котором в цепь циркуляции входят АВ- соединение, ствол и ножка пучка Гиса, миокард желудочка, дополнительное соединение между предсердием и соответствующим желудочком, миокард предсердия; длина цепи может составлять до 7,5 см. К подобному типу аритмии относят также некоторые варианты трепетания предсердий и ряд желудочковых аритмий, при которых в цепь reentry вовлечены ножки пучка Гиса.
При появлении reentry в функционально обусловленных структурах циркуляция возбуждения возникает в замкнутых цепях, которая обнаруживается при изменении электрофизиологических характеристик миокарда, и не связана с анатомическими образованиями. Подобный механизм характерен для большинства желудочковых аритмий.
Основным электрофизиологическим отличием аритмий, возникающих в анатомически и функционально обусловленных структурах, является наличие и, соответственно, отсутствие возбудимого промежутка цепи reentry. Отсутствие возбудимого промежутка при аритмиях в функционально обусловленных структурах дает возможность прекращения аритмии при назначении антиаритмических препаратов, способных критически удлинить рефрактерный период — средства IA и III классов. Удлинение рефрактерного периода при наличии цепи reentry с большим возбудимым промежутком не приведет к купированию аритмии. В данном случае могут быть применены лекарственные препараты, блокирующие проведение импульса в пределах цепи. Так как в состав цепи reentry могут входить структуры как с натриевыми, так и кальциевыми каналами, купирующий эффект может быть достигнут при использовании препаратов как I, так и IV классов. При суправентрикулярных аритмиях показано с лечебной целью проведение учащающей чреспищеводной стимуляции. Применение препаратов I класса при желудочковых аритмиях чревато возможностью формирования новых «искусственных» петель reentry с развитием проаритмии.

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения