9_8_ Антагонисты рецепторов ангиотензина

Оглавление

Антагонисты рецепторов ангиотензина (АРА) — самый новый класс среди гипотензивных препаратов первого ряда, рекомендованных для лечения артериальной гипертензии ВОЗ/МОГ в 1999 году. Первый препарат АРА для перорального применения — лосартан — был синтезирован группой исследователей во главе с P.Timmermans в 1988 году и применяется в клинике с 1994 года. В целом АРА оказывают антигипертен- зивный эффект, аналогичный другим препаратам первого ряда, но отличаются низкой частотой побочных эффектов и очень хорошей переносимостью.
Препараты этой группы не влияют на образование ангиотензина II. Точка приложения их действия —рецепторы ангиотензина II 1-го типа — находится на периферии биохимического каскада ренин-ангиотензиновой системы (см. рис. 9.1). Избирательное действие АРА именно на рецепторы 1 -го типа ангиотензина II позволяет устранить негативные влияния РАС на сердечно-сосудистую систему, вместе с нежелательными эк- стракардиальными эффектами. В то же время сохраняются потенциально положительные эффекты стимуляции рецепторов 2-го типа (антипролиферативное действие, вазодилатация) (табл. 9.7).
Механизм гипотензивного действия АРА. Основные гемодинамические эффекты АРА: снижение общего периферического сопротивления благодаря вазодилатации, улучшению функции эндотелия и снижению симпатической активности; уменьшение задержки натрия в организме, некоторый диуретический эффект.

Таблица 9.7
Основные эффекты стимуляции различных типов рецепторов ангиотензина II

Рецепторы 1-го типа

Рецепторы 2-го типа

Вазоконстрикция
Стимуляция синтеза и высвобождения альдостерона Повышение реабсорбции натрия в проксимальных канальцах почек
Гипертрофия миокарда и пролиферация гладкомышечных клеток сосудов Повышение центральной и периферической симпатической активности Стимуляция высвобождения вазопрессина

Вазодилатация
Антипролиферативное
действие
Дифференциация и развитие тканей эмбриона
Рост эндотелиальных клеток
Стимуляция апоптоза

Особенности гипотензивного действия АРА:
—   Начальный ответ на прием антагонистов рецепторов ангиотензина зависит от исходной активности РАС; повышение активности этой системы на фоне применения диуретиков усиливает гипотензивное действия АРА.
—   Все АРА оказывают длительное гипотензивное действие, которое продолжается до 24 часов; эффект препаратов этой группы нарастает постепенно и достигает максимума к 6-8-й неделе лечения.
—   Преимущественный путь выведения АРА из организма — печень, что расширяет возможность применения этой группы препаратов при почечной недостаточности.
В отличие от ингибиторов АПФ:
—   АРА не вмешиваются в обмен брадикинина, поэтому не вызывают таких побочных эффектов, как ангионевротический отек и кашель.
—   При длительном назначении АРА не развивается устойчивость к их действию, так как не воспроизводится «эффект ускользания», установленный для ингибиторов АПФ и связанный с активацией альтернативных путей синтеза ангиотензина II в условиях длительной блокады ангиотензин-превращающего фермента.
—   АРА полнее устраняют негативные эффекты стимуляции РАС, так как блокируют эффекты ангиотензина II независимо от его происхождения. Это особенно важно на уровне тканей, где значительная часть ангиотензина II образуется без участия АПФ.
В зависимости от химической структуры АРА различаются степенью сродства к рецепторам ангиотензина II 1-го типа (так, ирбесартан превосходит лосартан по селективности в 10 раз), имеют различную длительность действия и в связи с этим — различную частоту приема (табл. 9.8). Некоторые АРА (лосартан, кандесартан) являются «пролекарствами», то есть переходят в активную форму после метаболических превращений в организме больного.

Таблица 9.8
Антагонисты рецепторов ангиотензина, применяемые для лечения артериальной гипертензии

Препарат

Обычная суточная доза, мг

Частота приема, раз

Валсартан

80-320

1

Ирбесартан

150-300

1

Кандесартан

8-32

1

Лосартан

25-100

1-2

Олмесартан

20-40

1

Телмисартан

20-80

1

Эпросартан

400-800

1-2

Наиболее значимый метаболический эффект АРА — задержка в организме калия в связи со снижением высвобождения альдостерона, однако повышение уровня калия в крови наблюдается редко. Лосартан оказывает дозозависимое урикозурическое действие, которое может быть полезным при лечении больных артериальной гипертензией с сопутствующей подагрой.
В связи с относительно небольшой давностью клинического применения АРА еще не получены доказательства эффективности этой группы препаратов для улучшения долгосрочного прогноза больных артериальной гипертензией. В то же время результаты многоцентровых исследований указывают на перспективность применения АРА по особым показаниям, у больных артериальной гипертензией из групп высокого и очень высокого риска. Согласно имеющимся данным, протекторное действие АРА в отношении органов-мишеней у этой категории больных может быть наиболее надежным.
Так, в 2001 году опубликованы результаты исследований RENAAL и IDNT, которые доказали нефропротекторное действие АРА у больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом II типа и поражением почек. Применение лосартана по сравнению с плацебо (RENAAL) и ир- бесартана в сопоставлении с амлодипином и плацебо (IDNT) позволило достоверно снизить частоту развития терминальной стадии почечной недостаточности, нарушения функции почек и некоторых сердечно-сосудистых осложнений; на фоне лечения АРА наблюдалось уменьшение протеинурии. В недавно законченном исследовании LIFE лосартан оказался эффективнее атенолола в отношении снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений и смертности, а также общей смертности, у больных сахарным диабетом; с учетом «почечных» конечных точек преимущества лосартана оказались еще более значительными. В этом исследовании лосартан чаще, чем атенолол, предупреждал возникновение новых случаев протеинурии.
Нефропротекторное действие АРА прямо связано с их способностью блокировать рецепторы ангиотензина 1 -го типа в почках. Под влиянием АРА происходит дилатация эфферентных почечных артериол и снижается внутриклубочковое давление, что приводит к уменьшению протеинурии у больных с диабетической и гипертензивной нефропатией. Подавляются и другие почечные эффекты ангиотензина II, в результате чего снижается реабсорбция натрия, улучшается функция мезангиальных клеток, замедляется склерозирование клубочков. Перечисленные выше эффекты АРА предупреждают прогрессирование почечной недостаточности.
В многоцентровых исследованиях RESOLVD, ELITE-II и Val-HeFT установлено, что антагонисты рецепторов ангиотензина так же эффективны в лечении сердечной недостаточности, как и ингибиторы АПФ, но имеют лучшую переносимость. Кардиопротекторное действие АРА связывают с торможением процессов гипертрофии и ремоделирования миокарда, повышением коронарного резерва, уменьшением атеросклеротического поражения сосудов сердца.
По данным исследования LIFE, у больных артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет со значительной гипертрофией левого желудочка антагонист рецепторов ангиотензина лосартан снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений, особенно инсульта, более эффективно, чем β-адреноблокатор атенолол.
В исследовании SCOPE у больных артериальной гипертензией старше 70 лет применение АРА кандесартана привело к достоверному снижению частоты нефатальных инсультов по сравнению с результатами антигипертензивного режима без использования кандесартана. Лечение кандесартаном сопровождалось замедлением прогрессирования возрастных когнитивных расстройств.

Побочные эффекты. Одно из преимуществ АРА по сравнению с другими препаратами 1 -го ряда — низкая частота побочных эффектов, сравнимая с плацебо (менее 3%). Изредка встречаются: головная боль, головокружение, заложенность носа, диарея, боль в спине, гиперкалие- мия (у больных с ХПН). Подобно ингибиторам АПФ, АРА могут ухудшать функцию почек у больных с двусторонним сужением почечных артерий.

Клиническое применение АРА: резюме
•   Нормализация АД в 50-60% случаев при назначении больным мягкой и умеренной артериальной гипертензией в режиме монотерапии.
•   Потенцирование гипотензивного действия АРА при назначении невысоких доз диуретиков с достижением целевого АД у 75-80% больных.
•   Выраженный протекторный эффект в отношении органов-мишеней.
•   Низкое число побочных эффектов, хорошая переносимость.
Показания: АРА могут применяться у больных артериальной гипертензией по тем же показаниям, что и ингибиторы АПФ, особенно при непереносимости последних.

Специальные показания к назначению АРА — определены ЕОГ/ЕОК (2003) с учетом результатов недавно завершенных многоцентровых исследований:
•   Нефропатия у больных сахарным диабетом II типа.
•   Диабетическая микроальбуминурия.
•   Протеинурия.
•   Гипертрофия левого желудочка.

Противопоказания:
—    Двусторонний стеноз почечных артерий (или стеноз артерии единственной почки).
—   Резко выраженный митральный и аортальный стеноз.
NB: при беременности — абсолютно противопоказаны (вызывают нарушение развития и гибель плода)!

 

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения
Creampie