9_7_ Ингибиторы АПФ


Оглавление

Первый ингибитор АПФ, полипептид тепротид, был выделен из яда бразильской змеи в конце 60-х годов. D.Cushman и M.Ondetti установили, что при внутривенном введении тепротид оказывает выраженное гипотензивное действие, а уже через год после этого открытия был синтезирован непептидный аналог тепротида для перорального применения — каптоприл. В клинической практике ингибиторы АПФ успешно применяются более 25 лет. По данным многоцентровых исследований, ингибиторы АПФ снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность так же эффективно, как традиционные препараты для лечения артериальной гипертензиидиуретики и β-адреноблокаторы (САРР, STOP- Hypertension-2).

Механизм гипотензивного действия ингибиторов АПФ: 1) предупреждение образования активного вазоконстрикгора ангиотензина II (AT II) из гемодинамически неактивного предшественника — ангиотензина I (AT I); уменьшение образования AT II сопровождается снижением продукции альдостерона; 2) нарушение деградации вазодилататора брадикинина; при накоплении брадикинина улучшается функция эндотелия, увеличивается синтез вазодилатирующих простагландинов (простагландина Е2, простациклина) (рис. 9.1).

 

Ингибиторы АПФ

Особенности гипотензивного действия ингибиторов АПФ:
—   Начальный ответ на прием ингибиторов АПФ зависит от исходной активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС). У больных с высокой активностью РАС (в том числе в результате применения диуретиков или на фоне строгой бессолевой диеты) возможен эффект «первой дозы» с развитием артериальной гипотензии.
—   Активацию ренин-ангиотензиновой системы пациента на фоне бессолевой диеты или приема диуретиков можно использовать для усиления гипотензивного действия ингибиторов АПФ.
—   Вазодилатация и снижение АД под влиянием ингибиторов АПФ не сопровождаются рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы. Ослабление контррегуляторного ответа обусловлено снижением активности центральных и периферических симпатических структур на фоне применения ингибиторов АПФ.
—   Терапия ингибиторами АПФ сопровождается улучшением органного кровотока.
—   Антигипертензивное действие большинства ингибиторов АПФ развивается постепенно, с достижением плато не ранее 10-14 дня от начала лечения.
—   При длительном приеме ингибиторов АПФ может наблюдаться «эффект ускользания» — снижение эффективности лечения за счет активации альтернативных, не связанных с АПФ, путей образования ангиотензина П (с участием тканевых ферментов тонина, химаз, катепсина).

Ингибиторы АПФ отличаются по химической структуре, имеют различные пути выведения, продолжительность действия и в связи с этим — неодинаковую частоту приема (табл. 9.6). В то же время основные эффекты препаратов этой группы сходны.

Таблица 9.6
Ингибиторы АПФ, применяемые для лечения артериальной гипертензии

Препарат

Обычная суточная доза, мг

Частота приема, раз

Беназеприл

10-40

1-2

Каптоприл

25-100

2

Лизиноприл

10-40

1

Моэксиприл

7,5-30

1

Периндоприл

4-8

1-2

Рамиприл

2,5-20

1

Спираприл

3-12

1

Трандолаприл

1-4

1

Фозиноприл

10-40

1

Хинаприл

10-40

1

Эналаприл

2,5-40

1-2

 

Снижение АД является ценным, но не единственным проявлением действия ингибиторов АПФ. Дополнительные возможности при лечении артериальной гипертензии препаратами этой группы связаны с особенностями их метаболического действия и защитным влиянием ингибиторов АПФ на органы-мишени.
Наверное, самой наглядной иллюстрацией протекторного действия ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертензией с высоким риском являются данные доклада JNC 7 (см. табл. 8.10). Согласно результатам многоцентровых исследований, при всех заболеваниях и состояниях, определяющих высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертензией, показано назначение ингибиторов АПФ.
Ингибиторы АПФ метаболически нейтральны, что особенно важно для больных артериальной гипертензией с сопутствующими заболеваниями (ИБС, церебральным атеросклерозом, сахарным диабетом). При ожирении и инсулинорезистентности ингибиторы АПФ повышают чувствительность тканей к инсулину (САРРР), что сопровождается снижением новых случаев сахарного диабета на фоне лечения. Влияние ингибиторов АПФ на обмен липидов ограничивается способностью повышать содержание в плазме крови ЛПВП. Калийсберегающее действие ингибиторов АПФ связано со снижением продукции альдостерона и у лиц с нормальной функцией почек не приводит к гиперкалиемии. Имеются данные о том, что длительный прием ингибиторов АПФ может замедлять прогрессирование атеросклероза (НОРЕ).
Доказано кардиопротекторное действие ингибиторов АПФ, что объясняют торможением развития гипертрофии миокарда и гладких мышц сосудов, повышением коронарного резерва в связи с улучшением функции эндотелия и антиатерогенным действием, уменьшением потребности миокарда в кислороде за счет снижения пред- и постнагрузки, улучшения диастолической функции сердечной мышцы. В настоящее время ингибиторы АПФ включены в стандарты лечения больных с манифестной сердечной недостаточностью и острым инфарктом миокарда. Установлено также положительное влияние ингибиторов АПФ на прогноз больных с бессимптомной дисфункцией левого желудочка, в том числе при артериальной гипертензии (SOLVD-Prevention).
Нефропротекторный эффект ингибиторов АПФ обусловлен блокадой ренин-ангиотензиновой системы почек. Под влиянием ингибиторов АПФ происходит дилатация преимущественно эфферентных артериол со снижением интрагломерулярного давления, уменьшение протеинурии, торможение пролиферативных процессов в сосудах почек, замедляется развитие нефросклероза и прогрессирование почечной недостаточности. Благодаря доказанному нефропротекторному действию, ингибиторы АПФ являются препаратами выбора при поражении почек, особенно у больных сахарным диабетом.
В 2001 году опубликованы результаты исследования PROGRESS, в котором изучалась возможность вторичной профилактики мозгового инсульта назначением комбинации ингибитора АПФ периндоприла и диуретика арифона. На фоне лечения отмечалось достоверное снижение риска повторного инсульта — в среднем на 28%, при этом особенно отчетливо уменьшалась частота фатального/инвалидизирующего (на 38%) и геморрагического (на 50%) инсульта. Одновременно существенно уменьшился общий риск сердечно-сосудистых осложнений, особенно нефатального инфаркта миокарда (на 38%). На основании результатов исследования PROGRESS сделан вывод о целесообразности включения периндоприла и индапамида в стандартную терапию после перенесенного инсульта/тран- зиторной ишемической атаки, независимо от типа перенесенного нарушения мозгового кровообращения, исходного АД, применения других препаратов, включая гипотензивные, пола, возраста и расы. По данным исследования НОРЕ, назначение другого ингибитора АПФ — рамипри- ла — больным с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, в том числе перенесшим ранее инсульт, также сопровождалось достоверным снижением частоты первичных точек (инсульта, инфаркта и смертности от других сердечно-сосудистых заболеваний).

Побочные эффекты. Прием ингибиторов АПФ обычно хорошо переносится больными, и качество жизни может даже улучшаться. Побочные эффекты встречаются относительно редко, за исключением кашля, но могут быть достаточно серьезными. Отмечены следующие побочные реакции:
—   сухой кашель, иногда упорный, возникает у 15-20% больных в первые дни или недели приема ингибиторов АПФ; после отмены препарата обычно исчезает в течение 3-5 дней. Причиной кашля считают накопление брадикинина или субстанции Р;
—   ангионевротический отек появляется обычно в первые дни терапии ингибиторами АПФ и также связан с угнетением деградации брадикинина. Развитие этого осложнения исключает дальнейшее применение ингибиторов АПФ;
—   ортостатическая гипотензия (в том числе эффект первой дозы) может наблюдаться у больных, получающих диуретики, на фоне строгой бессолевой диеты и при высокой исходной активности РАС. Эффект первой дозы можно предупредить отменой диуретиков на несколько дней перед началом терапии ингибиторами АПФ или снижением дозы диуретика вдвое одновременно с назначением низкой дозы ингибитора АПФ;
—   гиперкалиемия чаще развивается при хронической почечной недостаточности и при одновременном приеме калийсберегающих диуретиков;
—   нарушение функции почек возможно в тех клинических ситуациях, когда в условиях нарушения почечного кровотока (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, дегидратация, поражение микроциркуляторного русла почек, застойная сердечная недостаточность) клубочковая фильтрация поддерживается за счет высокого тонуса эфферентной артериолы. В этих условиях расширение эфферентных артериол под влиянием ингибиторов АПФ может уменьшать объем клубочковой фильтрации вплоть до развития анурии (обратимой после отмены препарата). Простейшие методы контроля функции почек в первые 5-7 дней применения ингибиторов АПФ (учет объема суточной мочи, определение уровня креатинина и калия в плазме крови) позволяют вовремя распознать это осложнение;
—   изредка встречаются кожная сыпь, нарушения вкуса, отсутствие аппетита.

Клиническое применение ингибиторов АПФ: резюме
•   Нормализация АД в 30-40% случаев при назначении больным мягкой и умеренной артериальной гипертензией в режиме монотерапии.
•   Потенцирование гипотензивного действия ингибиторов АПФ при назначении невысоких доз диуретиков с достижением целевого АД у 75-80% больных.
•   Протекторный эффект в отношении органов-мишеней.
Показания:
•   Максимальная эффективность с учетом демографических данных: представители белой расы молодого и среднего возраста.
•   Максимальная эффективность с учетом клинико-гемодинамического варианта гипертензии: высокая активность РАС (в том числе — при одностороннем стенозе почечных артерий).
•   Сопутствующие заболевания и состояния:
—   застойная сердечная недостаточность;
—   бессимптомная дисфункция левого желудочка;
—   перенесенный инфаркт миокарда;
—    ренопаренхиматозная артериальная гипертензия, начальная стадия почечной недостаточности, протеинурия;
—   нефропатия у больных сахарным диабетом I типа;
—   значительная гипертрофия левого желудочка;
—   метаболические нарушения (особенно сахарный диабет).

Противопоказания:
—   Двусторонний стеноз почечных артерий (или стеноз артерии единственной почки).
—    Резко выраженный митральный и аортальный стеноз (в связи с опасностью снижения давления наполнения левого желудочка).

NB: при беременности — абсолютно противопоказаны! Необходима отмена ингибиторов АПФ, если беременность наступила на фоне приема этих препаратов.

Оглавление

Спонсоры сайта

Реклама

Карта сайта: