9_6_ Антагонисты кальция

Оглавление

Препараты этой группы применяются для лечения артериальной гипертензии с начала 60-х годов: с 1962 года верапамил (фенилалкила- мин, производное папаверина), с 1969 года — нифедипин (родоначальник дигидропиридинов), и с 1971 года — дилтиазем (представитель бен- зотиазепинов). В конце 60-х годов A.Fleckenstein установил, что механизм действия верапамила и других родственных ему соединений связан с подавлением трансмембранного тока кальция, и предложил название «антагонисты кальция» для обозначения этой группы препаратов.

Механизм гипотензивного действия антагонистов кальция: торможение поступления Са++ в клетку через потенциалзависимые медленные кальциевые каналы вызывает:
1.   Снижение тонуса и сократимости гладких мышц сосудов, что проявляется вазодилатацией и уменьшением общего периферического сосудистого сопротивления.
2.  Снижение сократимости миокарда.

Особенность гипотензивного действия антагонистов кальция:
—    вазодилатация сопровождается рефлекторной стимуляцией симпатоадреналовой системы, особенно при использовании дигидропиридинов;
— селективность действия (связана с тем, что в различных органах и тканях кальциевые каналы неодинаковы).
Так, нифедипин и его производные действуют преимущественно на кальциевые каналы гладких мышц сосудов и вызывают, в связи с этим, выраженную вазодилатацию. Эта способность дигидропиридинов особенно ценна при лечении артериальной гипертензии с высоким сопротивлением периферических сосудов и других состояний, связанных с вазоспазмом (синдром Рейно).
К верапамилу наиболее чувствительны Са++-каналы сердечной мышцы, водителя ритма и проводящей системы сердца и лишь в небольшой степени — гладкие мышцы сосудов. Поэтому под влиянием верапамила снижается частота и сила сердечных сокращений с уменьшением потребности миокарда в кислороде, подавляется суправентрикулярная экстрасистолия и тахиаритмии и отмечается относительно небольшая вазодилатация. В определенных клинических ситуациях (расслаивающая аневризма аорты, тахиаритмии, гиперкинетический тип кровообращения) кардиальные эффекты верапамила делают его препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с противопоказаниями к назначению β-адреноблокаторов.

Дилтиазем занимает промежуточную позицию между верапамилом и нифедипином, ближе к верапамилу, оказывая умеренное действие на Са++-каналы как периферических сосудов, так и сердечной мышцы — особенность, выгодная при лечении артериальной гипертензии у больных ИБС.
Наряду с отчетливым гипотензивным действием антагонисты кальция имеют ряд дополнительных преимуществ при лечении АГ:
—   препараты этой группы метаболически нейтральны (могут применяться без ограничений при дислипидемиях, сахарном диабете, подагре, нарушениях электролитного обмена);
—   под влиянием антагонистов кальция улучшается функция эндотелия, замедляется прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных, сонных, периферических артерий;
—   антагонисты кальция усиливают почечный кровоток и повышают скорость клубочковой фильтрации, обладают натрийуретическим и диуретическим эффектом; ренопротекторное действие больше у дилтиазема и верапамила (понижают тонус не только афферентных, но и эфферентных артериол, уменьшают протеинурию);
—   тормозят прогрессирование возрастных когнитивных расстройств, предотвращают развитие сосудистой деменции.
В то же время первые представители антагонистов кальция (нифедипин, верапамил, дилтиазем) имеют ряд недостатков, затрудняющих их использование у больных артериальной гипертензией, а именно: необходимость принимать препарат несколько раз в день в связи с коротким периодом действия; включение контррегуляторных механизмов в виде рефлекторной стимуляции симпатоадреналовой системы с тахикардией и повышением потребности миокарда в кислороде после приема нифедипина; отрицательное инотропное действие.
Кроме того, на фоне применения антагонистов кальция первого поколения часто возникали побочные эффекты:
—   головная боль, головокружение, приливы, гиперемия кожи;
—   периферические отеки (результат некоординированной вазодилатации, усиления фильтрации лимфы);
—   тахикардия (для дигидропиридинов);
—   брадикардия, блокады (для верапамила и дилтиазема);
—   диспептические симптомы;
—   гипотензия, слабость.
Эти недостатки выражены меньше или отсутствуют у антагонистов кальция II и III поколений (табл. 9.4).

Классификация антагонистов кальция (по Т. Toyo-Oka и W. Nayler, 1996). В этой классификации представлены 3 поколения антагонистов кальция: I — препараты-прототипы; IIА —длительно действующие формы антагонистов кальция (SR — sustained release, GITS — gastrointestinal therapeutic system); IIБ — препараты с более избирательной селективностью к сосудам определенных областей (нимодипин избирательно расширяет сосуды мозга, манидипин обладает тропностью к сосудам почек) и улучшенным фармакокинетическим профилем; к III поколению антагонистов кальция отнесены препараты длительного действия с высокой вазоселективностью.

Таблица 9.4
Классификация антагонистов кальция по Т.Тоуо-Oka и W.Nayler

Группа
(специфичность)

Первое
поколение

Второе поколение

Третье
поколение

II А

II Б

Дигидропиридины (артерии > сердце)
Бензотиазепины (артерии = сердце)
Фенилалкиламины (артерии < сердце)

Нифедипин
Дилтиазем
Верапамил

Нифедипин SR и GITS Никардипин SR
Фелодипин
ER
Дилтиазем
SR
Верапамил
SR

Бенидипин
Исрадипин
Манидипин
Никардипин
Нилвадипин
Нимодипин
Нисолдипин
Нитрендипин
Фелодипин

Амлодипин
Лацидипин*

Препарат включен в группу антагонистов кальция третьего поколения, Т. Lusher (1988)
В табл. 9.5 приведены дозы антагонистов кальция для лечения артериальной гипертензии. В настоящее время не рекомендуется использовать при длительном лечении артериальной гипертензии антагонисты кальция короткого действия, за исключением верапамила.
По данным многоцентровых исследований, антагонисты кальция снижают АД так же эффективно, как и другие антигипертензивные препараты первого ряда. При назначении в режиме монотерапии антагонисты кальция нормализуют АД у 45-50% больных с мягкой или умеренной артериальной гипертензией и обычно хорошо переносятся, особенно препараты последних поколений. У лиц пожилого возраста и представителей негроидной расы антагонисты кальция обычно так же эффективны, как диуретики, и более эффективны по сравнению с β-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ. Гипотензивное действие антагонистов кальция возрастает при их назначении в комбинации с тиазидным диуретиком, при этом количество больных, «ответивших» на терапию, возрастает до 75-80%. Благодаря высокой вазодилатирующей активности антагонистов кальция (особенно дигидропиридинов), их применение в составе комбинированной терапии часто позволяет снизить АД до целевого уровня у больных, не «ответивших» на предшествующее лечение.

Таблица 9.5
Дозы антагонистов кальция для длительного лечения артериальной гипертензии

Препарат

Обычная суточная доза, мг

Частота приема, раз

Верапамил короткого действия

80-320

2

Верапамил длительного действия

120-360

1-2

Дилтиазем длительного действия

180-420

1-2

Дигидропиридины

 

Амлодипин

2,5-10

1

Фелодипин

2,5-20

1

Исрадипнн

2,5-10

2

Никардипин длительного действия

60-20

2

Нифедипин длительного действия

30-60

1

Нисолдипин

10-40

1

Наличие у больного артериальной гипертензией некоторых заболеваний или состояний может создавать специфические показания для назначения антагонистов кальция или, напротив, ограничивать возможность их применения.
Так, у больных с застойной сердечной недостаточностью применение антагонистов кальция, особенно верапамила и дилтиазема, ухудшает прогноз в связи с отрицательным инотропным эффектом этой группы препаратов. По результатам многоцентровых исследований, при сердечной недостаточности безопасно применение лишь двух дигидропиридиновых антагонистов кальция: амлодипина (PRAISE) и фелодипина (V-HeFT).
При остром коронарном синдроме исключается применение дигидропиридиновых антагонистов кальция короткого действия, в частности нифедипина, в связи с их отрицательным влиянием на течение и прогноз острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии. Проишемическое действие нифедипина объясняют активацией симпатоадреналовой системы с развитием тахикардии, повышением эктопической активности, а также феноменом межкоронарного обкрадывания в условиях выраженной вазодилатации.
Допустимым считается использование длительнодействующих дигидропиридиновых антагонистов кальция через 7 дней после развития инфаркта миокарда, если это необходимо для снижения АД. Дилтиазем и верапамил могут применяться у больных острым инфарктом миокарда при неэффективности или непереносимости Р-адреноблокаторов, особенно в ситуациях с сохраняющимся болевым синдромом, мерцанием предсердий при отсутствии застойной сердечной недостаточности, дисфункции левого желудочка и атриовентрикулярной блокады.

Клиническое применение антагонистов кальция: резюме
•   Достижение целевого АД в 40-50% случаев при назначении умеренных доз в режиме монотерапии.
•    Потенцирование эффекта при назначении в сочетании с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками.
•    Способность усиливать гипотензивное действие других препаратов в составе комбинированной терапии за счет активной вазодилатации.

Показания:
•   Максимальная эффективность с учетом демографических данных: снижают АД независимо от возраста и расы (у лиц пожилого возраста и представителей негроидной расы более эффективны, чем β-блокаторы и ингибиторы АПФ).
•    Максимальная эффективность с учетом клинико-гемодинамического варианта гипертензии: изолированная систолическая артериальная гипертензия; низкий уровень ренина; резистентная артериальная гипертензия — в составе комбинированной терапии.
•   Сопутствующие заболевания и состояния:
—    ИБС, особенно вазоспастическая стенокардия;
—    суправентрикулярная экстрасистолия, тахиаритмия (для недигидропиридиновых препаратов);
—    нарушение мозгового и периферического кровообращения, поражение паренхимы почек;
—    атеросклеротическое поражение сонных артерий;
—    метаболические нарушения (сахарный диабет, дислипидемия, подагра).
NB: при беременности — препараты второй линии. Возможно влияние на течение беременности (токолитическое действие). Взаимодействие с препаратами магния (гипотензия при одновременном назначении). Нифедипин — препарат выбора для лечения гипертензивных кризов у беременных.

Противопоказания:
—    острый коронарный синдром в первые 7 дней заболевания (для дигидропиридинов);
—    застойная сердечная недостаточность (кроме амлодипина, фелодипина);
—    тахикардия (для дигидропиридинов);
—    брадикардия, синоатриальная и атриовентрикулярная блокады (для верапамила, дилтиазема).

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения