9_5_ бета-блокаторы

Оглавление

бета-блокаторыβ -адреноблокаторы (бета-блокаторы) примененяются в качестве антигипертензивных препаратов с 1964 года, когда В. Prichard и соавторы представили результаты лечения артериальной гипертензии пропранололом. С этого времени эффективность β -адреноблокаторов как для снижения АД, так и предупреждения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности убедительно доказана результатами многочисленных многоцентровых контролируемых исследований, в том числе — при сопоставлении с более новыми антигипертензивными препаратами.
Известно, что 2 больших класса β-адренорецепторов (β1 и β2) неравномерно распределены в различных органах и тканях и участвуют в реализации разных физиологических эффектов (табл. 9.2).

Таблица 9.2

Распределение β -адренорецепторов в различных органах и тканях и эффекты их стимуляции

Ткань

Преобладающий тип β-адренорецепторов

Эффект симпатической стимуляции

Миокард

β1/β2 = 4/1

Положительный инотропный, хронотропный, дромотропный и батмотропный эффект

Коронарные сосуды

β1

Релаксация

Периферические
сосуды

β2

Релаксация

Почки

β1 > β2

Высвобождение ренина

Гладкие мышцы бронхов

β2

Релаксация

Скелетные мышцы

β2

Тремор, гликогенолиз

Поджелудочная
железа

β2

Секреция инсулина Секреция глюкагона

Печень

β1

Глюконеогенез

Блокаторы β-адренергических рецепторов способны устранять эффекты симпатической стимуляции, представленные в табл. 9.2. Так, в зависимости от особенностей конкретного препарата, они в различной степени склонны вызывать вазоконстрикцию, бронхоконстрикцию, снижение частоты сердечных сокращений, сердечного выброса, потребности миокарда в кислороде, высвобождение ренина и вмешиваться в течение многих метаболических процессов. Очевидно, что если тенденция к вазоконстрикции, связанная с применением β-блокаторов, нежелательна при артериальной гипертензии, то ряд других эффектов создает предпосылки для снижения АД.
Механизм гипотензивного действия β -адреноблокаторов: снижение сердечного выброса в результате уменьшения частоты и силы сокращений сердца; угнетение секреции ренина в юкстагломерулярном аппарате почек и в связи с этим — эффективное снижение активности ренин- ангиотензинальдостероновой системы; снижение центральной вазомоторной активности.
Длительный прием β-блокаторов может приводить к снижению общего периферического сосудистого сопротивления благодаря повышению чувствительности барорецепторов и увеличению продукции вазодилати- рующих простагландинов (простациклина) в сосудистой стенке.

Особенности гипотензивного действия β-адреноблокаторов:
—   различные β-адреноблокаторы при назначении в эквивалентных дозах дают близкий гипотензивный эффект;
—   полный гипотензивный эффект развивается через 2-4 недели;
—   возможно развитие синдрома отмены в результате увеличения плотности p-адренорецепторов на фоне длительного приема β-блокаторов (для предупреждения этого осложнения перед отменой препарата необходимо постепенное, в течение 10-14 дней, снижение дозы);
—    гипотензивный эффект β-адреноблокаторов неизбежно сопровождается другими (системными) проявлениями блокады β-адренорецепторов.
Системное действие p-блокаторов, особенно неселективных, может сопровождаться развитием клинически значимых побочных эффектов — кардиальных и экстракардиальных.

1.   Кардиальные побочные эффекты:
—   ухудшение насосной функции сердца с появлением симптомов сердечной недостаточности;
—   брадикардия и блокады сердца (синоатриальная, атриовентрикулярная);
—   избыточное снижение АД с развитием гипотензии;
—   антиаритмический эффект.

2.   Экстракардиальные побочные эффекты:
—    психоэмоциональные расстройства (сонливость, депрессия, нарушения сна, парестезии);
—    респираторные нарушения (бронхоспазм, нарушение бронхиальной проходимости);
—    периферическая вазоконстрикция (синдром Рейно, похолодание конечностей, перемежающаяся хромота);
—   мышечная слабость, нарушение толерантности к нагрузке;
—   импотенция;
—   ухудшение функции почек вследствие снижения почечного кровотока;
—    нарушение липидного обмена (повышение содержания триглицеридов, снижение уровня ЛПВП);
—   нарушение углеводного обмена:
а)   сахарный диабет I типа: маскировка симптомов гипогликемии (нет тахикардии, тремора) и увеличение ее продолжительности (препятствуют реализации биологического ответа на гипогликемию, который «запускается» адреналином и направлен на повышение уровня глюкозы в крови);
б)          сахарный диабет II типа: снижение секреции инсулина, инсулинорезистентность.
Некоторые свойства современных β-адреноблокаторов позволяют устранить или ограничить перечисленные выше побочные эффекты, сохранив гипотензивное действие. Это улучшает переносимость терапии и существенно расширяет сферу применения β-адреноблокаторов. Основное значение для выбора препарата в конкретной клинической ситуации имеют следующие фармакологические свойства β-адреноблокаторов (табл. 9.3):
1.   Селективность: неселективные, селективные.
2.   Наличие внутренней симпатомиметической активности:
ВСА (+), ВСА (-).
3.   Способность вызывать вазодилатации).
4.  Липофильность.

1.  Селективность (кардиоселективность) — способность блокировать преимущественно β1-адренорецепторы, что позволяет сохранить все терапевтические эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, и одновременно — избежать зачастую нежелательных и иногда опасных эффектов блокады β2-адренорецепторов.
NB: селективность — относительна, утрачивается при назначении высоких доз препаратов!
Неселективные: пропранолол, надолол, окспренолол, пиндолол.
Селективные: метопролол, атенолол, бисопролол, бетаксолол.

2.   Внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) — способность β-блокатора самостоятельно стимулировать адренорецептор, делая его нечувствительным к мощным природным (эндогенным) стимуляторам.
Особенности действия:
—   не вызывают значительной брадикардии, в меньшей степени снижают сердечный выброс;
—   меньше повышают общее периферическое сопротивление или даже вызывают вазодилатацию (пиндолол), клинически — реже отмечается похолодание конечностей;
—   реже вызывают бронхоспазм;
—   менее выраженное атерогенное действие или липидный профиль даже улучшается;
—   нет синдрома отмены (длительный прием препаратов с ВСА не сопровождается увеличением плотности p-адренорецепторов).
В то же время гипотензивное действие этих препаратов может быть менее надежным; отсутствуют данные о влиянии этой своеобразной группы препаратов на долгосрочный прогноз у больных ИБС.
ВСА (+) β-блокаторы: пиндолол, окспренолол, ацебутолол

3.   Липофильность — определяет основной путь элиминации (печень, почки). Кроме того, липофильные β-блокаторы легче проникают через гематоэнцефалический барьер и оказывают более значительное влияние на ЦНС. Продолжительность действия у липофильных препаратов короче в связи с тем, что они быстрее инактивируются в печени (эффект первого прохождения).
Липофильны — пропранолол, метопролол.
Гидрофильны — атенолол, надолол

4.  Вазодил атирующие свойства — связаны с дополнительной способностью некоторых β-блокаторов снижать сопротивление периферических сосудов посредством различных механизмов:
—   блокады α1-адренорецепторов (лабеталол, карведилол);
—   частичной β2-агонистической активности (целипролол);
—   индукции образования NO в клетках эндотелия (небиволол).

Таблица 9.3
Свойства некоторых β-адреноблокаторов, применяемых для лечения артериальной гипертензии

Препарат

в 1-селективность

ВСА

б 1-блокада

Растворимость в липидах

Обычная суточная доза, мг

Кратность приема, раз

Атенолол

+

25-100

1

Ацебутолол

+

+

+

200-800

2

Бетаксолол

+

5-20

1

Бисопролол

+

+

2,5-10

1

Карведилол

+

+

12,5-50

2

Лабеталол

+

+

200-800

2

Метопролол

+

+

50-100

1-2

Надолол

40-120

1

Небиволол

+

+

2,5-10

1

Окспренолол

+

+

80-160

2

Пиндолол

+

+

10-40

2

Пропранолол

+

40-160

2

Тимолол

+

20-40

2

Разнообразие фармакологических свойств современных р-блокато- ров позволяет практически в каждом случае подобрать оптимальный препарат — с точки зрения переносимости лечения, снижения вероятности развития побочных эффектов, продолжительности действия и той клинической ситуации, которая побудила врача остановить свой выбор именно на этом классе антигипертензивных препаратов.
Назначение β-блокаторов в режиме монотерапии позволяет нормализовать АД в среднем у 40-50% больных артериальной гипертензией. Эффективность их применения относительно ниже у пожилых пациентов по сравнению с больными молодого и среднего возраста и у представителей негроидной расы — по сравнению с белой. Комбинация β-блокатора с тиазидным диуретиком в невысокой дозе (6,25-12,5 мг гидрохлортиазида) устраняет эти различия, и терапия становится эффективной у 75-80% больных.
Предиктором большей эффективности β-блокаторов может служить тахикардия в состоянии покоя, так же, как другие признаки гиперкинетического типа кровообращения. Благодаря способности тормозить выработку ренина, β-блокаторы могут улучшать контроль АД при гиперренинных формах гиперетнзии, в том числе при заболеваниях почек.
По данным мета-анализа, применение β-блокаторов у больных, перенесших инфаркт миокарда, сопровождается отчетливым (на 20%-33%) снижением частоты повторных инфарктов и общей смертности. Эти данные служат надежным основанием для рекомендации использовать β-блокаторы в лечении артериальной гипертензии у всех постинфарктных пациентов, не имеющих явных противопоказаний к их назначению (бронхиальной обструкции, выраженной брадикардии, блокады или тяжелого поражения периферических артерий). Препараты с внутренней симпатомиметической активностью не имеют доказательств протекторной эффективности в этой группе больных.
Применяя β-блокаторы для лечения аритмий, также следует отдавать предпочтение препаратам без внутренней симпатомиметической активности — в интересах более полного устранения проаритмогенного эффекта симпатической стимуляции.
По данным многоцентровых исследований, β-блокаторы — карведилол (COPERNICUS), бисопролол (CIBIS I и П) и ретардная форма ме- топролола (MERIT-HF) позволяют значительно улучшить прогноз больных с застойной сердечной недостаточностью при их назначении в дополнение к базисной терапии ИАПФ и диуретиками. Поэтому карведилол, бисопролол и метопролол целесообразно использовать для лечения артериальной гипертензии у больных сердечной недостаточностью — при условии стабильного состояния больного и с постепенным титрованием дозы.
Сахарный диабет не является показанием для назначения β-адреноблокаторов, но не исключает применения селективных препаратов этой группы, если они необходимы для снижения АД. При лечении больных сахарным диабетом II типа в исследовании UKPDS, p-блокатор уменьшал частоту сердечно-сосудистых осложнений так же, как и ингибитор АПФ, если снижалось АД. Все же назначения p-блокаторов следует, как правило, избегать у больных инсулинозависимым сахарным диабетом, особенно при лабильном течении с наклонностью к гипогликемии.
Клиническое применение β-адреноблокаторов: резюме
•   Достижение целевого АД в 40-50% случаев при назначении умеренных доз в режиме монотерапии.
•   Потенцирование эффекта при назначении в сочетании с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками даже в низких дозах (гидрохлортиазид 6,25 мг).
Показания:
•   Максимальная эффективность с учетом демографических данных: у лиц молодого и среднего возраста и представителей белой расы.
•           Максимальная эффективность с учетом клинико-гемодинамического варианта гипертензии: гиперкинетический тип гемодинамики и гиперренинные формы артериальной гипертензии.
•   Сопутствующие заболевания и состояния:
—   ИБС, перенесенный инфаркт миокарда;
—   нарушения ритма (экстрасистолия, тахиаритмия);
—   хроническая сердечная недостаточность (при стабильном состоянии, с постепенным титрованием дозы);
—   гипертензия в пред- и послеоперационном периоде;
—   гипертиреоз;
—   мигрень (особенно для неселективных);
—   алкогольный делирий, абстинентный синдром;
—   расслаивающая аневризма аорты;
—   гипертрофическая кардиомиопатия.
NB: можно использовать для лечения беременных (при отсутствии задержки развития плода, с отменой за 2-3 недели до родов) кардиоселективные (атенолол, метопролол) и ВСА (+) (пиндолол, окспренолол).
Противопоказания:
•   Абсолютные:
—   бронхиальная астма;
—   хронические обструктивные заболевания легких;
—   атриовентрикулярная блокада 2-3 степени.
•   Относительные:
—   заболевания периферических артерий;
—   нарушение толерантности к глюкозе;

—        спортсмены и люди с высокой физической активностью.

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения