9_2_ Тиазиды и тиазидоподобные сульфонамиды

Оглавление

Тиазиды и тиазидоподобные сульфонамиды — это препараты с длительным, умеренно выраженным натрийуретическим действием, «точка приложения» которого располагается дистальнее контрольного аппарата почки — хеморецепторов плотного пятна (macula densa). Благодаря этим особенностям действия тиазиды и тиазидоподобные диуретики не вызывают значительного повышения активности РАС, оказывают максимальный, сравнительно с другими мочегонными, гипотензивный эффект и поэтому справедливо считаются эталонными диуретиками для лечения артериальной гипертензии. Эффективность тиазидных диуретиков снижается у больных с почечной недостаточностью при величине клубочковой фильтрации менее 40 мл/мин, а при клубочковой фильтрации 20 мл/мин и менее действие этих препаратов может вообще не проявляться. Из препаратов этой группы чаще всего используются гидрохлортиазид (гипотиазид) и хлорталидон (гигротон). Около 50-60% больных отвечают снижением давления на назначение монотерапии относительно небольшими дозами тиазидов. Назначение высоких доз диуретиков чревато развитием неблагоприятных побочных эффектов, в первую очередь, метаболических. Побочные эффекты Активная диуретическая терапия сопровождается изменением ряда биохимических показателей с развитием в некоторых случаях клинически значимых нарушений электролитного, липидного, углеводного и пуринового обмена. Гипокалиемия: способность вызывать гипокалиемию зависит от дозы диуретика, и на фоне регулярного приема гидрохлортиазида в дозе 25 мг/день калий сыворотки обычно снижается не более чем на 0,3-0,4 мэкв/л. Существует несколько возможностей для поддержания уровня калия в физиологических пределах при лечении диуретиками: — применение низких доз — не создавая угрозы гипокалиемии, они могут обеспечивать достаточный гипотензивный эффект; — назначение препаратов с умеренной длительностью действия; — комбинированное назначение диуретиков с препаратами, снижающими активацию РАС (ИАПФ, АРА); — использование комбинации тиазидов с калийсберегающими диуретиками; — ограничение потребления поваренной соли и употребление продуктов с высоким содержанием калия; — ограничение использования слабительных. Все эти подходы применимы и в ситуации уже развившейся гипокалиемии, в сочетании с дополнительным приемом препаратов калия (калия хлорида, аспаркама, калийсодержащего заменителя кухонной соли). Гипомагнезиемия: может развиваться у некоторых больных на фоне приема мочегонных. Снижение концентрации магния повышает вероятность развития аритмий и затрудняет восполнение дефицита калия, поэтому она также требует коррекции (назначением препаратов, содержащих магний). Гиперкальциемия: обычно не представляет клинически значимой проблемы, за исключением небольшого числа пациентов с гиперпаратиреозом. Задержка в организме кальция, связанная с приемом тиазидов, может скорее оказаться выгодной в некоторых ситуациях, например, при остеопорозе у женщин после наступления менопаузы и у лиц пожилого возраста. Гиперлипидемия: в относительно непродолжительных исследованиях было показано, что тиазидные диуретики повышают содержание холестерина в плазме приблизительно на 5-7% на протяжении первых 3-12 месяцев лечения, с одновременным увеличением концентрации холестерина ЛПНП; иногда повышается содержание триглицеридов. В исследованиях с более длительным наблюдением (3-5 лет) установлено, что уровень холестерина со временем снижается, особенно у больных с исходной гиперлипидемией. Способность тиазидов индуцировать гипер- липидемию зависит от дозы и практически не проявляется при приеме рекомендуемых в настоящее время низких доз (12,5-25 мг гидрохлортиазида в день). К тому же, повышение уровня липидов на фоне диуретиков удается предупредить диетой с низким содержанием животных жиров. В исследованиях HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program) и SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых расстройств на фоне диуретической терапии снижались в одинаковой степени у пациентов с исходно высоким и низким уровнем холестерина. Гипергликемия и инсулинорезистентность: прием тиазидных диуретиков (в меньшей степени — петлевых) способствует развитию резистентности к инсулину и может сопровождаться повышением уровня гликемии по сравнению с исходным. Предполагается связь нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения мочегонными с потерей калия. Имеются данные в пользу того, что возникновение инсулинорезистентности зависит от дозы и длительности применения диуретика. Клиническая значимость этого побочного эффекта продолжает обсуждаться, так как в исследованиях продолжительностью 3-5 лет повышение концентрации глюкозы оказалось небольшим и число новых случаев сахарного диабета было минимальным. Более того, установлено одинаковое снижение заболеваемости и смертности у леченных диуретиком больных артериальной гипертензией с сахарным диабетом и без него, если было достигнуто снижение артериального давления (по данным исследования UKPDS — United Kingdom Prospective Diabetes Study). Следовательно, сегодня нет оснований отказываться от применения мочегонных у больных с нарушением толерантности к углеводам или с сахарным диабетом, если эти препараты необходимы для эффективного контроля артериальной гипертензии. В то же время диуретическая терапия у таких пациентов должна проводиться более осторожно (небольшие дозы мочегонных — лучше петлевых, особенно при развитии почечной недостаточности; контроль уровня глюкозы и калия в динамике лечения). Гиперурикемия: повышение уровня мочевой кислоты в крови наблюдается при лечении различными диуретиками, чаще при использовании высоких доз. Обычно это бессимптомная гиперурикемия, но может провоцироваться обострение уже существующей у больного подагры. Малые дозы диуретиков, эквивалентные 12,5-25 мг гидрохлортиазида, более безопасны в этом отношении. Согласно современным рекомендациям, диуретики относительно противопоказаны при клинически явной подагре, но не при бессимптомной гиперурикемии. Если применение мочегонных принципиально необходимо для контроля артериального давления у больного подагрой, назначают пробеницид для увеличения выведения мочевой кислоты или аллопуринол (если повышен ее синтез). Сексуальная дисфункция: встречается у 5-10% пациентов, как у мужчин (нарушение эрекции), так и у женщин (снижение либидо, задержка оргазма). Для уменьшения выраженности сексуальных расстройств при лечении мочегонными препаратами могут быть полезны: — применение низких доз диуретиков; — альтернирующий прием; — временное (на 2-3 дня) прекращение приема препарата. Другие побочные эффекты: известны, но встречаются реже — тромбозы, аллергические реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панкреатит, интерстициальный нефрит и др.). У мужчин с гиперплазией простаты может отмечаться нарастание симтоматики при лечении мочегонными; в таких случаях целесообразно назначение а,-адреноблокатора (доксазозина). Два препарата из группы тиазидоподобных диуретиков — метола- зон и индапамид — достойны отдельного рассмотрения в связи с тем, что имеют особенности действия, ценные в определенных клинических ситуациях. Индапамид (арифон, лозол, индопрес) — это производное сульфо- намида, в структуру которого входит метилиндолин. Это обеспечивает препарату дополнительные антигипертензивные возможности, так как диуретический эффект сочетается с торможением вхождения кальция в гпадкомышечные клетки сосудов. Наличие у индапамида прямой вазоди- латирующей активности объясняет его способность снижать артериальное давление у больных, перенесших нефрэктомию. Препарат повышает образование вазодилататорных простагландинов и подавляет вазоконстрикторный ответ на действие норадреналина и ангиотензина II. В рекомендуемых невысоких дозах (до 1,25-2,5 мг/сут) индапамид оказывает мягкое, «субклиническое» мочегонное действие без неблагоприятных метаболических эффектов. Липофильность препарата приводит к его накоплению в структурах сосудистой стенки и обеспечивает длительный (до 18 часов) эффект. Гипотензивное действие индапамида развивается постепенно, не сопровождается ортостатическими реакциями или нарушением циркадного ритма АД, сочетается с благоприятным влиянием на состояние органов-мишеней. Так, регресс гипертрофии левого желудочка значительнее при назначении индапамида в суточной дозе 1,5 мг, чем на фоне лечения эналаприлом 20 мг/сут. Препарат хорошо переносится при умеренной почечной недостаточности, снижает микроальбуминурию, может применяться у больных сахарным диабетом, замедляя развитие диабетической нефро- и ретинопатии. При назначении индапамида в дополнение к терапии ИАПФ частота повторных инсультов снижается на 43% (PROGRESS, 2001). Следовательно, индапамид можно считать препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии у больных с выраженными метаболическими нарушениями (сахарный диабет, подагра, гиперлипидемия), поражением почек и с целью вторичной профилактики инсультов. Метолазон (микрокс, зароксолин) — тиазидоподобный диуретик, сульфонамидное производное хиназолина. В отличие от гидрохлортиазида метолазон действует и в проксимальном отделе нефрона. Прочная связь препарата с белками плазмы обеспечивает длительное (до 1-2 суток) действие. При назначении в малых дозах (от 0,5 до 1 мг в день), обеспечивает гипотензивный эффект, эквивалентный другим длительно- действующим тиазидным диуретикам. Метолазон особенно показан больным с резистентной, плохо контролируемой артериальной гипертензией на фоне хронической почечной недостаточности, так как не снижает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию. У таких пациентов эффективна также комбинация небольших доз метолазона (1-2 мг/сут) с фуросемидом или другим петлевым диуретиком.

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения