9_11_ Агонисты центральных α2-адренорецепторов и другие препараты центрального действия


Оглавление

Гипотензивный эффект этих препаратов достигается путем стимуляции определенных рецепторов в центральной нервной системе, то есть связан с вмешательством в работу центральных механизмов регуляции АД. Центральные агонисты снижают активность симпатической нервной системы на периферии, уменьшая выраженность всех ее периферических эффектов — от высокого тонуса сосудов до высвобождения почками ренина и ростовых влияний на миокард и гладкие мышцы сосудов. Воздействие на один из ключевых механизмов развития артериальной гипертензии — симпатическую гиперактивность — чрезвычайно привлекательная терапевтическая цель, однако применение центральных агонистов ограничено высокой частотой и серьезностью побочных эффектов, а также небольшой продолжительностью действия препаратов первого поколения. Тем не менее встречаются клинические ситуации, в которых центральные агонисты полезны или прямо показаны для снижения АД (например, метилдопа при лечении гипертензии у беременных). Новые препараты этой группы (моксонидин, рилменидин) по многим своим свойствам (эффективность при монотерапии, длительность действия, переносимость) соответствуют современным требованиям к препаратам первого ряда для лечения артериальной гипертензии.

Механизм гипотензивного действия центральных агонистов: стимуляция α2-адренорецепторов и/или имидазолиновых рецепторов вазомоторных центров повышает активность депрессорных нейронов, в результате чего снижается симпатическая импульсация из ЦНС (рис. 9.4). В связи с этим отмечается: снижение тонуса периферических сосудов; незначительное уменьшение сердечного выброса; снижение высвобождения ренина в юкстагломерулярном аппарате почек.
Важной особенностью гемодинамического действия центральных агонистов является поддержание на постоянном уровне почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, несмотря на небольшое уменьшение сердечного выброса и снижение артериального давления.
В зависимости от конкретной точки приложения действия в центральной нервной системе выделяют центральные α2-агонисты (селективные и неселективные) и селективные агонисты имидазолиновых рецепторов (табл. 9.11).

Таблица 9.11
Центральные агонисты, применяемые для лечения артериальной гипертензии

Препарат

Обычная суточная доза, мг

Частота приема, раз

Агонисты центральных α2-адренорецепторов

Гуанфацин

0,5-2

1

Клонидин

0,15-0,9

2

Метилдопа

250- 1000

2

Селективные агонисты имидазолиновых рецепторов

Моксонидин

0,2-0,6

1

Рилменидин

1-2

1 -2

Особенности действия агонистов центральных α2-адренорецепторов
—   Уменьшение эффективности компенсаторной реакции на снижение АД с барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, что приводит к относительной брадикардии и усилению гипотензии в ортостазе.
—   Задержка жидкости с возможным развитием «псевдотолерантности» (снижения гипотензивной активности препарата в результате задержки жидкости в организме). «Псевдотолерантность» можно устранить с помощью диуретической терапии.

—        Возможность развития синдрома отмены при внезапном прекращении приема препарата (быстрого повышения АД с признаками (или без них) повышения симпатической активности). Синдром отмены обусловлен внезапным повышением высвобождения катехоламинов после предшествующего угнетения симпатической активности на фоне терапии.

 

NTS — nudeus tractus soUtarii; RVLM — rostral ventrolateral medulla
Адаптировано из: M. Norman Kaplan.Kaplan’s Clinical Hypertension, 8-th ed. (2002)

 

 

Механизм антигипертензивного действия различных агонистов центральных рецепторов

Рис. 9.4. Механизм антигипертензивного действия различных агонистов центральных рецепторов

 

Побочные эффекты агонистов центральных α2-адренорецепторов. Лечение центральными α2-агонистами часто сопровождается развитием побочных эффектов, что в 20-30% случаев является причиной прекращения их приема. По сравнению с диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или антагонистами кальция, центральные α2-агонисты в большей степени ухудшают качество жизни пациентов.
Побочные эффекты, общие для всех агонистов центральных а2-адренорецепторов, обусловлены действием препаратов на ЦНС. Часто отмечается седативный эффект, сонливость, заторможенность, снижение внимания, депрессия. Характерно появление сухости во рту. Могут наблюдаться слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль.
Агонисты имидазолиновых рецепторов эффективно снижают симпатическую активность и могут уменьшать инсулинорезистентность. В отличие от центральных α2-агонистов, они не вызывают постуральной гипотензии, задержки жидкости и синдрома отмены. Побочные эффекты, свойственные α2-агонистам (седация, сухость во рту), выражены значительно меньше или отсутствуют.

Метилдопа — второй по частоте применения гипотензивный препарат в 60-70 годах (после диуретиков). Это α-метилированное производное допа, естественного предшественника допамина и норадреналина. Действие метилдопы связано с образованием метилнорадреналина, мощного агониста центральных α-рецепторов. В большинстве случаев терапию начинают с назначения препарата в дозе 0,25 г 2 раза в сутки, с возможным увеличением до 3 г/сут в 2 приема. Однако, помимо центральных побочных эффектов (седация и сухость во рту), метилдопа может вызывать аутоиммунные расстройства. Нарушение функции печени и лихорадка наблюдаются у 5-10% пациентов, а частота положительной реакции Кумбса достигает 35-40%. Изредка развивается гемолитическая анемия. Для предупреждения развития аутоиммунных нарушений желательно не назначать препарат в суточной дозе более 750-1000 мг.
Метилдопа — препарат выбора для лечения артериальной гипертензии у беременных.

Клонидин — действует как на имидазолиновые, так и на α2-рецепторы ЦНС. Начальная доза препарата составляет 0,075 мг 2 раза в сутки, максимальная — редко превышает 0,6 мг/сут в 2 приема. Благодаря хорошей абсорбции, концентрация клонидина в плазме достигает пикового уровня в течение 1 часа; это позволяет использовать повторный прием клонидина по 0,15 мг ежечасно до достижения контроля АД при его значительном повышении. Тест с клонидином применяется в диагностике феохромоцитомы.
Прием клонидина очень часто сопровождается сухостью во рту и седативным эффектом. Может наблюдаться угнетение функции синусового и атриовентрикулярного узла, вплоть до развития тяжелой брадикардии. Синдром отмены клонидина характеризуется резким повышением АД с признаками гиперсимпатикотонии, напоминая картину криза при феохромоцитоме. Особенно тяжело синдром отмены клонидина протекает у больных, которые получали клонидин в комбинации с β-адреноблокатором, и продолжают прием последнего после отмены клонидина. В такой ситуации вазоспазм, вызванный действием катехоламинов на периферические α-адренорецепторы, остается неуравновешенным (выпадает вазодилатирующий эффект стимуляции β-адренорецепторов в связи с их блокадой). Лучший выход из положения при развитии синдрома от мены — возобновление приема клонидина, что быстро уменьшает выраженность симптомов. Частота и тяжесть побочных эффектов — основное препятствие для длительного применения клонидина у больных ар териальной гипертензией.
В то же время N.Kaplan (2002) приводит перечень клинических состояний, часто сопровождающихся артериальной гипертензией, при которых применение клонидина может оказаться полезным:
—   синдром отмены опиатов;
—   «приливы» в периоде менопаузы;
—           диарея, обусловленная диабетической нейропатией или язвенным колитом;
—    признаки повышения симпатической активности у больных алкогольным циррозом печени;
—   застойная сердечная недостаточность.

Гуанфацин — селективный агонист центральных α2-адренорецепторов. В связи с замедленным поступлением в ЦНС препарат имеет более длительный период действия (сутки) и меньшую частоту побочных эффектов, чем клонидин. Синдром отмены — отсроченный, возникает через 2 дня после отмены препарата и встречается редко. Иногда, особенно в комбинации с диуретиками, гуанфацин может вызывать ортостатические реакции. Начальная доза препарата составляет 0,5-1 мг/сут и на протяжении 2-3 недель может быть постепенно увеличена до 2 мг, максимально 3 мг.
Препарат может быть полезным при лечении артериальной гипертензии у лиц пожилого возраста.

Моксонидин — селективный агонист имидазолиновых рецепторов, расположенных в вентролатеральном отделе продолговатого мозга. По сравнению с первым поколением гипотензивных средств центрального действия (метилдопа, клонидин, гуанфацин) оказывает минимум побочных эффектов (сухость во рту, повышенная утомляемость, головная боль в начале лечения); не дает синдрома отмены, не вызывает задержки жидкости, не оказывает заметного влияния на ЧСС и сердечный выброс. Благоприятно влияет на углеводный и липидный обмен, повышает чувствительность тканей к инсулину. Большая продолжительность действия позволяет принимать препарат 1 раз в сутки, в дозе от 0,2 мг до 0,6 мг.
В связи с отсутствием значимых побочных эффектов и благоприятным влиянием на обмен веществ препарат может применяться при лечении больных артериальной гипертензией любого возраста, в том числе с сопутствующей патологией (бронхиальная астма, ИБС), гормональными и метаболическими нарушениями (ожирение, сахарный диабет II типа, в климактерическом периоде).

Клиническое применение агонистов центрального действия:
резюме
•    Центральные агонисты первого поколения недостаточно эффективны в режиме монотерапии (достижение целевого АД у 35-50% больных) и имеют большое число побочных эффектов (до 20-30%).
•   Препараты второго поколения (селективные агонисты имидазолиновых рецепторов) по эффективности, переносимости и другим характеристикам приближаются к препаратам первого ряда для лечения артериальной гипертензии.
•   Гипотензивная активность агонистов центрального действия повышается в комбинации с диуретиками.

Показания
•   Возможные показания для назначения центральных агонистов (M.Moser, 2001):
—   инсулинозависимый сахарный диабет, резистентный к терапии ингибитором АПФ или антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА) и диуретиком;
—   бронхиальная астма или заболевания периферических артерий при отсутствии ответа на диуретик, антагонист кальция, ингибитор АПФ/ АРА, в связи с невозможностью/нежелательностью применения β-адреноблокаторов;
—   развитие побочных эффектов при приеме ингибиторов АПФ (ан- гионевротический отек, кашель, потеря вкусовых ощущений) или антагонистов кальция (сердцебиение, головокружение, персистирующие отеки, запор);
—   препараты третьего или четвертого выбора у пациентов, резистентных к другой гипотензивной терапии.
NB: метилдопа — препарат выбора для лечения артериальной гипертензии у беременных;
клонидин — изучен меньше; имеются ограниченные данные об эффективном и безопасном применении клонидина у беременных;

гуанфацин, моксонидин — отсутствует опыт клинического применения у беременных и кормящих грудью.

Оглавление

Реклама

Карта сайта: