6_3_ Антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия


Оглавление

Независимо от того, проводилась или нет тромболитическая терапия в лечении инфаркта миокарда, обязательно следует назначать антикоагулянтную и антитромбоцитарную терапию. Стандартом антитромбоцитарной терапии является аспирин. Результаты большого количества многоцентровых плацебоконтролируемых исследований (обследовано 17 187 больных) доказали, что прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 160-325 мг/сут с первого дня ИМ к 5-й неделе приводил к снижению летальности на 23% и частоты нефатальных ИМ на 50%, а в комбинации с тромболитической терапией этот показатель еще выше — снижение смертности на 42%.
Аспирин следует принять в самом начале болевого синдрома в дозе 165-325 мг, лучше разжевать. В случае, если нет возможности применить препарат per os в связи с патологией верхних отделов желудочно- кишечного тракта или тошнотой, используют свечи с ацетилсалициловой кислотой или в/м введение асписола.
Пациентам, которые перенесли инфаркт миокарда, рекомендуется ежедневный прием аспирина пожизненно. Препарат следует принимать в дозе 80-120 мг после еды вечером. Доза препарата связана с установленным фактом, что малые дозы аспирина преимущественно блокируют образование тромбоксансинтетазы, не влияя на синтез простациклина, что обеспечивает более выраженный дезагрегационный эффект. Кроме того, установлено, что эффективность аспирина в этом диапазоне доз одинакова. Рекомендация приема препарата вечером обусловлена наличием циркадных ритмов повышения свертывания крови, которые припадают на ранние утренние часы. Неназначение аспирина при инфаркте миокарда может быть оправдано только при наличии противопоказаний. Противопоказанием к назначению аспирина является аллергия, гемофилия, активная пептическая язва, местные кровотечения, геморрагический диатез.
Если у больного имеется аллергия на аспирин, целесообразно назначение тиклопидина (тиклида). Препарат применяется с 1978 года. За это время доказана высокая клиническая эффективность препарата при различных заболеваниях, обусловленных атеросклеротическим поражением сосудов и атеротромбозом. Опубликованные в 1994 году результаты крупного мета-анализа более 140 рандомизированных исследований, охватывающих около 100 ООО больных, показали, что препарат обеспечивает уменьшение частоты развития первичных или повторных ИМ, инсультов, преходящих нарушений мозгового кровообращения на 20-40%.
Механизм действия тиклида связан с блокированием АДФ-индуци- рованной активации тромбоцитов путем селективного и необратимого ингибирования связи АДФ с рецепторами тромбоцитов и АДФ-зависимой активации гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa. Кроме того, под влиянием тиклида наблюдается уменьшение высвобождения серотонина из тромбоцитов, уменьшение агрегации эритроцитов и увеличение времени кровотечения.
Препарат назначают по 250 мг 2 раза в сутки во время еды.
Среди побочных эффектов наиболее серьезным является нейтрофилопения, наблюдаемая в 0,9-2,4%, а также уменьшение количества других форменных элементов крови. Возможно развитие диареи, нарушение функции печени, кожная сыпь. При почечной недостаточности дозу препарата следует уменьшить.
По сравнению с аспирином, препарат имеет один недостаток — его эффект отсрочен — через 24-48 часов. Поэтому в ургентной обстановке рекомендуется увеличение дозы до 1000 мг/сут или комбинация с аспирином. Более того, согласно современным представлениям, если у больного развился ИМ после приема ацетилсалициловой кислоты, проводимую антитромбоцитарную терапию следует считать недостаточной и ее нужно обязательно дополнить ингибиторами АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.
Наличие побочных эффектов у тиклопидина обусловило поиск других препаратов, обладающих такой же эффективностью, но имеющих менее выраженное побочное действие. Был разработан новый препарат — клопидогрель (плавике).
В эксперименте было показано, что антитромботическая активность плавикса в 100 раз выше, чем у аспирина. В дальнейших клинических исследованиях, проведенных на 9599 больных, перенесших ИМ, ишемический инсульт или с выраженными нарушениями периферических артерий (CAPRIE), была доказана более высокая эффективность плавикса, по сравнению с аспирином, в профилактике ИМ, инсульта и сосудистой смерти.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов (2003) и АНА/ААС
(2002) принципиально новым является включение в ряд обязательных средств антитромботической терапии ингибитора АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов клопидогреля.
Основанием для этой рекомендации послужили результаты исследования CURE (2001), в котором обследовано 12 562 пациента, которые получали наряду с аспирином клопидогрель (первая нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) или плацебо. Дополнительное назначение клопидогреля способствовало достоверному снижению частоты инфаркта, инсульта, внезапной смерти, потребности в реваскуляризации.
Поэтому клопидогрель является стандартом терапии острого инфаркта миокарда, особенно если он развился на фоне приема аспирина, что косвенным образом указывает на недостаточность профилактической антитромбоцитарной терапии. Препарат следует назначать как можно раньше в нагрузочной дозе 300 мг, поддерживающая доза препарата составляет 75 мг/сут.
Во втором исследовании PCI-CURE проводили оценку эффективности клопидогреля у 2658 больных с планируемым проведением чрескожной ангиопластики. Результаты исследования свидетельствуют о том, что назначение клопидогреля способствует снижению частоты конечной точки (кардиоваскулярная смерть, развитие инфаркта миокарда или проведение ургентной рекаскуляризации в течение месяца после ангиопластики) на 31%. Поэтому, согласно рекомендациям АНА/ААС (2002), пациенты с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без элева- ции сегмента S-Т, которым предстоит реваскуляризация, должны получать клопидогрель за месяц до операции и продолжать прием после вмешательства как можно дольше. Назначение препарата должно быть обязательным.
Блокаторы IIb/IIIaрецепторов тромбоцитов — относительно новая группа препаратов, связывающая гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов и тем самым предотвращающая формирование тромбоцитарного тромба, так как активированные Ilb/IIIa рецепторы тромбоцитов, связываясь с фибриногеном, образуют цепочки, что в дальнейшем приводят к формированию тромбоцитарного тромба. Представителями этой группы являются: абсиксимаб (рео-про), эптифибратид (интегрилин) и тирофибан (агграстат).
Доказана эффективность блокаторов гликопротеиновых рецепторов после хирургического вмешательства на коронарных артериях (стентирование), а также в лечении больных высокого риска.
Абсиксимаб (рео-про) назначают 0,25 мг/кг болюсом с последующей инфузией 0,125 мкг/кг/мин (максимум 10 мкг/кг/мин) в течение 12- 24 часов, эптифибратид (интегрилин) — 180 мкг/кг болюсом, затем внутривенно капельно 2,0 мкг/кг/мин в течение 72 и 96 часов и тирофибан (агграстат) — 0,4 мкг/кг/мин в течение 30 минут, затем 0,1 мкг/кг/ч от 48 до 96 часов.

 

Антитромботические препараты
Несмотря на то, что на протяжении десятилетий гепарин применяется в клинической практике, тактика плановой гепаринотерапии при ОИМ не является общепринятой, а результаты оценки ее эффективности противоречивы. Имеются результаты исследований, что введение гепарина приводит к снижению вероятности летального исхода на 20%, наряду с которыми результаты мета-анализа 20 исследований свидетельствуют об отсутствии эффекта. Не вызывают сомнения данные о существенном уменьшении осложнений (рецидивов, ТЭЛА, внутрисердечных тромбов) при применении гепарина.
Выделяют пять ведущих механизмов антикоагулянтного эффекта гепарина:
1.  Ингибирование активированных коагуляционных факторов, опосредовано через связывание с антитромбином-111.
2.   Ингибирование тромбина, связанное с соединением с гепариновым кофактором 2 (в очень высоких дозах).
3.   Блокирование взаимодействия коагуляционных факторов на поверхности тромбоцита.
4.   Повышение проницаемости сосудистой стенки.
5.   Способность связываться с АТ-111 и катализировать антикоагу- лянтный эффект последнего.
Кроме влияния на гемокоагуляцию, гепарин оказывает противовоспалительное действие вследствие угнетения хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов, активности миелопероксидазы и свободных радикалов, ингибирования функции Т-клеток и активации комплемента. Гепарину также присущи антипролиферативное действие в отношении гладкомышечных клеток сосудистой стенки, активация процесса ангиогенеза и анальгезирующий эффект.
Препарат назначают болюсом 60-70 ЕД/кг (максимум 5000 ЕД), затем внутривенно капельным введением 12-15 ЕД/кг/ч (максимум 1000 ЕД/ч). Гепарин вводят под обязательным контролем АЧТВ, который проводится каждые 1,5-2,5 часа (Рекомендации АНА/ААС, 2002.) Гепаринотерапию продолжают в среднем 2-5 суток с последующей постепенной отменой.
Дозировка гепарина зависит от частично активированного тромбо- пластинового времени (АЧТВ), которое для обеспечения полного гипокоагуляционного эффекта должно удлиняться в 1,5-2 раза. Но АЧТВ, к сожалению, в Украине определяется только в нескольких лечебных учреждениях. Более простым, но малоинформативным показателем, который часто используют в лечебных учреждениях для контроля адекватности дозы гепарина, является время свертывания крови. Однако этот показатель не может быть рекомендован для контроля эффективности терапии в виду некорректности его использования.
Гепарин противопоказан при высоком риске кровотечения (язвенная болезнь), тяжелая артериальная гипертензия с ретинопатией, недавно проведенная хирургическая операция, перикардит.
Побочные эффекты гепарина:
—   кровотечения, в том числе и геморрагический инсульт, особенно у лиц пожилого возраста (от 0,5 до 2,8%);
—   геморрагии в местах инъекций;
—   тромбоцитопения;
—   аллергические реакции;
—   остеопороз (редко, только при длительном применении).
При развитии осложнений необходимо введение антидота гепарина — протамина сульфата, который нейтрализует анти-Иа-активность нефракционированного гепарина. При этом отмена гепарина и применение протамина сульфата увеличивает риск тромбоза.
Развитие осложнений при использовании гепарина в значительной степени связано с особенностями его фармакокинетики. Выведение гепарина из организма проходит в две фазы: фаза быстрого выведения в результате связывания препарата с мембранными рецепторами клеток крови, эндотелия и макрофагами и фаза медленного выведения — в основном через почки. Непредсказуемость активности рецепторного захвата, а значит, и связывания гепарина с белками и скорости его деполимеризации обуславливает вторую «сторону медали» — невозможность прогнозирования терапевтического (антитромботического) и побочного (геморрагического) эффектов. Поэтому, если нет возможности контролировать АЧТВ, говорить о необходимой дозе препарата, а значит, и о полезности и безопасности гепаринотерапии нельзя. Но даже если АЧТВ определяется, то контролировать дозу гепарина можно только при внутривенном введении, так как при подкожном введении слишком большая вариабельность биодоступности препарата.
Кроме того, следует отметить, что кровотечения, вызванные введением гепарина, связаны не только с влиянием препарата на свертывающую систему, но и на тромбоциты. Тромбоцитопения является достаточно частым осложнением введения гепарина. По данным P.S. Becker, V.T. Miller (1989), такое осложнение наблюдается при длительном лечении (более 5 дней) у 5-10% больных и связана с образованием в присутствии гепарина антител к Fc-рецепторам тромбоцитов, вызывающих их активацию и освобождение фактора 4. Все это может способствовать развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания с образованием артериальных и венозных тромбов. Наличие мелких тромбов в мик- роциркуляторном русле было обнаружено при гистологическом исследовании сердец больных, умерших от инфаркта миокарда и получавших нефракционированный гепарин (Е.А. Коваль и соавт., 2002).
Ограниченность терапевтического окна нефракционированного гепарина, непредсказуемость терапевтической дозы, необходимость обязательного лабораторного контроля и высокий риск осложнений явились основанием для поиска препаратов, обладающих теми же положительными свойствами, но более безопасных в применении.

Как альтернатива были разработаны и внедрены в практическое здравоохранение так называемые низкомолекулярные гепарины (НМГ). Низкомолекулярный гепарин, адсорбируясь эндотелием сосудов, вызывает повышенное высвобождение тканевого активатора плазминогена. Он обладает сильно выраженной способностью подавлять активность фактора Хагемана и тромбина. НМГ может влиять на функциональное состояние тромбоцитов, снижая агрегацию этих клеток, вызванную тромбином, ингибирует АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и значительно снижает уровень фибриногена у больных атеросклерозом.
НМГ оказывает преимущественно нормализующий эффект на активированные коагуляционные факторы и в меньшей степени, чем гепарин, вызывает кровотечение. НМГ в большей степени оказывают анти- тромботическое, чем геморрагическое действие. Поэтому несомненным достоинством НМГ является отсутствие необходимости в постоянном контроле свертывающей системы, в отличие от гепарина.
НМГ представляют собой гетерогенную группу в отношении молекулярной массы и биологической активности. В настоящее время в Украине зарегистрированы 3 вида НМГ: надропарин (фраксипарин), эноксипарин (клексан), дальтепарин (фрагмин).

Фраксипарин является первым из НМГ, нашедших применение в клинической практике (с 1986 года).
Важными преимуществами фраксипарина перед гепарином являются:
•   низкая способность связываться с плазменными белками (следовательно — прогнозируемость дозы);
•   менее выраженное ингибирующее влияние на тромбоцитарный фактор 4 и уровень тромбоцитов в крови (не вызывает тромбоцитопению);
•   отсутствие необходимости в проведении мониторирования коагуляционных тестов.
Фраксипарин назначают в дозе 0,1 мл на 10 кг веса больного 2 раза в сутки в течение 6 дней. Более продолжительное применение препарата не повышает эффективность терапии, но сопряжено с большим риском развития побочных эффектов.
Результаты многоцентровых исследований по изучению надропарина свидетельствуют, что препарат обладает таким же клиническим эффектом, как и вводимый внутривенно капельно под контролем АЧТВ гепарин, но при этом количество осложнений достоверно ниже.
Эноксипарин — первый НМГ, относительно которого доказан более выраженный, по сравнению с гепарином, клинический эффект при остром коронарном синдроме. Это положение было доказано при мета-анализе результатов исследования TIMI и ESSENCE, проведенном в 1999 году. Основой фармакологических преимуществ клексана над нефракционированным гепарином является легкость применения, большая вероятность устойчивой антикоагуляции из-за предсказуемой биодоступности.
Препарат также проявляет гораздо меньшую активность, чем гепарин, по отношению к увеличению фактора Виллибранта, активации тромбоцитов или эндогенного антагониста агрегации тромбоцитов АДФ.
Клексан назначают в дозе 1 мг/кг веса 2 раза в сутки. Первая доза препарата — 30 мг может быть введена болюсом.

Далътепарин (фрагмин) вводят в дозе 120 ЕД/кг веса подкожно каждые 12 часов. Максимальная доза 100 тыс. ЕД 2 раза в день.
Следующее направление в лечении ОИМ — это предупреждение жизненно опасных аритмий. Схемы терапии, ставящие целью предупреждение развитие аритмии у всех без исключения больных ИМ, включающие инфузию лидокаина, не оправдали себя. Более того, по данным мета-анализа (К. Тео, 1992), было установлено неблагоприятное влияние на выживаемость, связанное с повышенным риском асистолии и фибрилляций за счет аритмогенного эффекта. Поэтому в настоящее время при назначении антиаритмической терапии подходят более взвешено и предпочтение, как правило, отдают амиодарону (кордарону). Основанием для такого заключения явились результаты многочисленных исследований по профилактике внезапной смерти при ИМ. В середине 90-х годов было проведено 2 крупных многоцентрових плацебоконтролируемых исследования EMIAT и CAMIAT. В первое исследование включали больных, перенесших ИМ с фракцией выброса 40% и менее, независимо от наличия или отсутствия у них желудочкових аритмий. За время наблюдения (в среднем 21 мес.) существенной разницы в общей и сердечной смертности между сравниваемыми группами не выявили, но частота аритмической смерти была на 45% ниже у группы, принимающей амиодарон. Аритмогенные эффекты при лечении амиодароном не наблюдались.
Во второе исследование включали больных, перенесших ИМ с желудочковыми аритмиями по данным суточного мониторирования ЭКГ. За время наблюдения (2 года) общая и сердечная смертность среди больных, получавших амиодарон, была ниже, чем в контрольной группе (в среднем на 16% и 22% соответственно). Общее число случаев аритмической смерти и фибрилляции желудочков в группе амиодарона было значительно меньше (на 38%), чем в контрольной группе.
Поэтому на сегодняшний день кордарон является препаратом номер один в профилактике жизненно опасных аритмий при ОИМ, но его назначение оправдано, если имеются аритмии по данным суточного мониторирования ЭКГ.
Препарат назначают с нагрузочных доз 600-800 мг/сут, затем переходят на поддерживающие дозы — 200 мг/сут.
При наличии пароксизмальных нарушений ритма доза препарата соответственно увеличивается. Более подробно на этих вопросах мы остановимся при рассмотрении лечения осложненного ИМ.
Предотвращение ремоделирования левого желудочка — предупреждение развития дилатации левого желудочка вследствие нарушения систолической функции из-за потери значительной части инфарцированного миокарда (раннее ремоделирование) и связанной с ней избыточной гипертрофии и фибротизации (позднее ремоделирование). Ремоделированию способствует повышение активности симпатоадреналовой и РААС. Поэтому наиболее важной группой препаратов, используемой с целью профилактики ремоделирования, являются ИАПФ.
Показанием к назначению ИАПФ в первые сутки от развития инфаркта миокарда являются:
—   обширный передний инфаркт миокарда (элевация сегмента S-T более чем в двух грудных отведениях);
—   клинические признаки СН или снижение фракции выброса ниже 40%;
—  артериальная гипертензия;
—  сахарный диабет.
Эффективность каптоприла в лечении больных с инфарктом миокарда доказана в большом многоцентровом исследовании ISIS-4. На основании обследовании более 58 тыс. пациентов показано, что назначение каптоприла в первые сутки инфаркта миокарда способствует снижению смертности в течение месяца на 7%. Однако в другом исследовании CCS-I, проводимом в Китае, установлено, что назначение каптоприла не влияет достоверно на показатели смертности в течение 4 недель, но способствует увеличению частоты гипотензии. В исследовании SMILE также не получено подтверждения влияния препарата на 6-недельный прогноз. Однако при наблюдении за больными в течение года было выявлено снижение смертности на 29%.
Исследование ATLAS было посвящено изучению влияния различных доз ИАПФ (лизиноприл) на течение инфаркта миокарда. Результаты исследования обосновали целесообразность использования больших доз.
Поэтому лечение ИАПФ рекомендуется начинать с малых доз, опасаясь развития гипотензии. При хорошей переносимости дозу препарата следует увеличить до целевой. Препараты, эффективность которых при инфаркте миокарда доказана в многоцентровых исследованиях, и схемы назначения приведены в табл. 6.3.
Таблица 6.3
Применение ИАПФ в лечении инфаркта миокарда

Препарат

Схема применения

Каптоприл

6,25 мг, через 2 часа — 12,5 мг, через 10-12 часов — 25 мг, в дальнейшем 50 мг 2 раза в день

Лизиноприл

5 мг в первые сутки, затем 10 мг в сутки

Рамиприл

1,25 мг 2 раза в сутки, увеличивая дозу до 2,5 (5) мг 2 раза в сутки

Эналаприл

2,5 мг 2 раза в сутки, затем 10 мг 1-2 раза в сутки

Трандолаприл

0,5 мг с повышением дозы в течение 2 суток до 2 мг 1 раз в сутки

В последние годы проводятся исследования по сравнительной оценке эффективности ИАПФ и сартанов в остром периоде инфаркта. Результаты этих исследований носят противоречивый характер: преимущество сартанов в одних исследованиях и отсутствие различий в других. Окончательный ответ на этот вопрос будет получен, когда закончатся несколько больших исследований, посвященных этой проблеме. А на сегодняшний день общепринятым считается, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II у больных инфарктом миокарда целесообразно, если имеется непереносимость ИАПФ.

 

Оглавление

Реклама

Карта сайта: