6_2_ Тромболитическая терапия при ИМ

Оглавление

Впервые эффективность тромболитической терапии в отношении улучшения выживаемости при ОИМ была продемонстрирована в многоцентровом исследовании GISSI в 1981 году. К 21-м суткам заболевания в группе больных, получавших стрептокиназу, летальность составила 10,7%, а в группе получавших плацебо — 13%. В случае применения тромболитического препарата в 1-й час от появления симптомов заболевания летальность снижалась на 50%, в сроки от 1 до 3 часов — на 25% и от 3 до 6 часов — на 18%. При введении стрептокиназы в более поздние сроки она не оказывала существенного влияния на летальность.
В 1988 году в многоцентровом исследовании ISIS—2 проведен сравнительный анализ эффективности стрептокиназы, ацетилсалициловой кислоты и их комбинации. Показано, что при применении стрептокиназы в первые 24 часа вероятного ИМ к 5-ой неделе заболевания летальность снижалась на 26%, ацетилсалициловой кислоты — на 21 %, а сочетания — на 40%. Подобные результаты получены и при использовании других тромболитиков (АПСАК и тканевого активатора плазминогена RvWilcox et al., 1988), что обосновывает целесообразность сочетанного применения тромболитической терапии и аспирина.
По данным обобщенных клинических исследований, на более чем 100 тысячах больных показано, что эффективная тромболитическая терапия позволяет снизить риск смерти на 10-50%. Положительное влияние тромболитической терапии связано с восстановлением проходимости пораженной артерии вследствие лизиса в ней тромба, ограничением зоны некроза, снижением риска развития сердечной недостаточности за счет сохранения насосной функции левого желудочка, улучшением процессов репарации, уменьшением частоты образования аневризм, снижением частоты образования тромбов в левом желудочке и повышения электрической стабильности миокарда.

Показаниями к проведению тромболизиса являются:
1.  Все случаи вероятного ОИМ при наличии ангинозного синдрома длительностью 30 минут и более в сочетании с подъемом сегмента S-T (более 0,1 мВ) в 2 и более отведениях в первые 12 часов от начала болевого синдрома.
2.  Остро возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса в первые 12 часов от момента появления болевого синдрома.
3.   Отсутствие противопоказаний.
Следует отметить, что несмотря на то, что временной интервал очерчен 12 часами, более эффективным является проведение тромболизиса в более ранние сроки — желательно до 6 часов.
Выделяют абсолютные и относительные противопоказания к проведению тромболитической терапии.
Абсолютные противопоказания:
1.  Активное или недавнее (до 2 недель) внутреннее кровотечение.
2.   Высокая артериальная гипертензия (АД более 200/120 мм рт. ст.).
3.   Недавнее (до 2 недель) хирургическое вмешательство или травма, особенно черепно-мозговая, включая сердечно-легочную реанимацию.
4.   Активная пептическая язва желудка.
5.   Подозрение на расслаивающую аневризму аорты или перикардит.
6.  Аллергия к стрептокиназе или АПСАК (можно использовать уро- киназу или тканевой активатор плазминогена).
Относительные противопоказания:
1.  Хирургическое вмешательство или черепно-мозговая травма давностью более 2 недель.
2.   Геморрагический диатез в анамнезе или при применении антикоагулянтов в настоящее время.
3.    Тяжелая печеночная или почечная недостаточность, сахарный диабет.
4.   Злокачественные опухоли.
5.   Активные инфекции (сепсис, туберкулез).
6.   Для стрептокиназы или АПСАК — применение этих препаратов в течение предшествующих 6 месяцев.

Эффективность тромболитической терапии оценивается по:
•    клиническим признакам — уменьшение боли, реперфузионные аритмии;
•    ЭКГ-признакам — быстрое снижение сегмента S-Т и формирование патологических зубцов Q и отрицательных зубцов Т;
•   лабораторным признакам: ферментные — раннее и быстрое снижение активности КФК и его изофермента MB в крови при динамическом наблюдении показателей свертывающей системы крови — увеличение тромбинового времени и АЧТВ в 2-3 раза, уменьшение уровня фибриногена в 2-3 раза и увеличение содержания продуктов деградации фибриногена и фибрина.
Меры предосторожности — не допускать снижения фибриногена ниже 1 г/л и удлинения тромбинового времени более чем в 5 раз — высокий риск геморрагических осложнений;
•    ангиографическим признакам (ангиография проводится на 90-й минуте от начала тромболитической терапии) — восстановление проходимости инфарктзависимой коронарной артерии.
По результатам многоцентровых исследований TIMI-1 (Trombolysis in Myocardial Infarction) разработаны ангиографические критерии оценки восстановления коронарного кровообращения:
0   степень — отсутствие кровотока, контрастное вещество не проходит ниже места тромбоза;
1   степень — минимальный кровоток: контрастное вещество частично проникает ниже места окклюзии, но не заполняет коронарное русло;
II    степень — частичный кровоток: контрастное вещество проходит через место окклюзии, заполняет коронарную артерию, но процесс происходит медленнее, чем в нормальных сосудах;
III   степень — полное восстановление проходимости — контрастное вещество заполняет и освобождает коронарную артерию с той же скоростью, как и выше места окклюзии.

Эффективность тромболизиса зависит от нескольких факторов: от времени начала тромболитической терапии (желательно в первый час от начала болевого синдрома), режима введения, быстроты и полноты восстановления проходимости сосуда и от профилактики реперфузионных поражений миокарда и реокклюзий.
Следует отметить, что, согласно данным коронарографии, растворение тромба происходит не снаружи, постепенно уменьшаясь в размеpax, как бы смывая поверхностные шары, а с образования отверстий в тромбе. Причем процесс образования отверстий в тромбе и их повторного закрытия идут параллельно и эффективность лизиса тромба зависит от преобладания скорости разрушения тромба над скоростью его восстановления. Даже при внутрикоронарном введении тромболитика у значительной части больных в дальнейшем наблюдается реокклюзия. По данным многоцентрового исследования, в течение первой недели повторный тромбоз наблюдается в 12,4% больных. В 58% этих больных реокклюзия проявляется клинически. Внутрибольничная смертность была достоверно выше у больных, у которых наблюдалось повторное тромбирование КА (11% по сравнению с 4,5% — у больных с успешным тромболизисом).
Несмотря на использование дезагрегантов и антикоагулянтов (аспирина в виде монотерапии или в сочетании с дипиридамолом или кумарином) в период от 48 часов до 3 месяцев после развития ИМ, повторная окклюзия наблюдается в 30% (Т.Н. Takens et al., 1990; A. Meijer et al., 1993), а в период от 4 недель до года — 25% (H.D. White et al., 1995). При этом в 55% больных реокклюзия проходит бессимптомно.
Предполагается, что использование новых антитромбоцитарных препаратов —блокаторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов—позволит существенно снизить риск реокклюзии после успешного тромболизиса. Однако результаты предварительных исследований пока не оправдывают возлагаемых надежд.
Тромболитичеекие препараты вводят как внутрикоронарно, так и внутривенно. Эффективность тромболизиса не зависит от пути введения препарата, а большая доступность внутривенного введения препарата обеспечивает его более широкое использование уже на догоспитальном этапе.
Все известные в настоящее время тромболитичеекие препараты условно разделены на 3 группы (поколения):
1   группа — стрептокиназа, урокиназа, плазмин (фибринолизин), стафилокиназа;
2           группа — тканевой активатор плазминогена (ТАП), проурокина-
за,       анизолированный комплекс стрептокиназы с плазминогеном (АПСАК);
3   группа (новые, исследуемые препараты) — модифицированные формы ТАП и урокиназы, химические соединения, моноклональные антитела к фибрину и т.д.
Стрептокиназа (кабикиназа) представляет собой белок, продуцируемый бета-гемолитическим стрептококком, обладающим способностью, соединяясь с плазминогеном крови, активировать его. В результате резко возрастает скорость образования плазмина (фибринолизина), который, разрушая пептидные связи в молекуле фибрин-полимера, вызывает растворение тромба.
Перед введением стрептокиназы болюсом вводят гепарин в дозе 5000-10000 ЕД с последующим введением тромболитика. Препарат вводят внутривенно капельно 1500 000 ME в 100 мл физиологического раствора в течение часа. Инфузию проводят в два этапа — сначала первые 750 000 ME вводят в/в в течение 10 минут, затем после 15-минутного перерыва вводят вторую половину. При внутрикоронарном введении используемая доза препарата ниже и составляет 15-20 тыс. ME.
Побочные эффекты. При введении стрептокиназы происходит резкое истощение факторов свертывания крови (протромбина, факторов V и VIII, фибриногена, плазминогена), что может вызвать развитие геморрагических осложнений. Гематомы в местах введения встречаются у 45% больных, а кровотечения, требующие переливания свежезамороженной плазмы крови и аминокапроновой кислоты,— у 18%.
Так как стрептокиназа имеет бактериальное происхождение, она обладает антигенными свойствами и может вызывать аллергические реакции вплоть до развития анафилаксии.
После проведения тромболизиса повторное введение гепарина должно проводиться через 4 часа.

АПСАК (Анизолированный плазминогенстрептокиназный активаторный комплекс), или анистрептилаза
Препарат представляет собой комплекс стрептокиназы и человеческого плазминогена. Сам по себе препарат неактивен. Превращение в активный комплекс плазминогенстрептокиназы осуществляется после попадания препарата в кровь и гидролиза анизоловой группы.
Поэтому АПСАК имеет ряд преимуществ перед стрептокиназой:
•   контролируемый и пролонгируемый клиренс из плазмы;
•   большая литическая способность и частичная селективность по отношению к тромбу (задерживается преимущественно тромбом);
•   более простое и безопасное введение (возможность введения на догоспитальном этапе);
•    более быстрое связывание циркулирующего в крови препарата с фибриновым сгустком, так как участки связывания фибрина на плазминогене не подвержены ацетилированию и становятся активными сразу после попадания в кровь.
Препарат вводят внутривенно в течение 2-5 минут в дозе 30 ЕД.
АПСАК восстанавливает проходимость коронарного сосуда в 70% случаев. Лизис тромба отмечается через 45 минут от начала инфузии. Продолжительность действия 6 часов.
Противопоказания и побочные эффекты те же, что и при введении стрептокиназы.

Рекомбинированный тканевой активатор плазминогена (альтеплаза, актилизе)
Достоинствами препаратов этой группы являются:
•   отсутствие антигенной активности — препарат является гликопротеином, получаемым при промышленном синтезе;
•   избирательность действия — воздействие на плазминоген только в месте тромбообразования. Этот феномен связан с тем, что препарат сам по себе неактивный и вызывает активацию плазминогена только в присутствии фибрина на поверхности тромба;
•   более быстрый лизис тромба (в течение часа вместо 2) и меньший риск кровотечений.
Так же, как и при введении стрептокиназы, перед введением актилизе вводят гепарин внутривенно струйно в дозе 5000 ЕД. Тканевой активатор плазминогена вводят в дозе 15 мг болюсом, затем внутривенно капельно со скоростью 75 мкг/кг в течение 30 минут, затем 0,5 мг/кг в течение часа. Общая доза не должна быть более 100 мг. В последний час введения актилизе параллельно проводится инфузия гепарина со скоростью 1000 ЕД/ч.
Введение ТАП обеспечивает восстановление инфарктзависимой КА в 81% случаев, причем препарат значительно чаще, чем стрептокиназа, обеспечивает полную реканализацию КА (кровоток 3 степени).
Недостатком ТАП является большая частота реокклюзий вследствие короткой продолжительности действия (период полужизни — 5 минут, стрептокиназы — 15-20 минут).
Сравнительная оценка эффективности стрептокиназы и альтеплазы проводилась в многоцентровом исследовании GISSI-1 (1990). Оцениваемые показатели включали: летальность, признаки сердечной недостаточности или снижение фракции выброса через 4 суток после развития инфаркта миокарда. Тромболизис проводили путем введения стрептокиназы в дозе 1,5 млн ЕД в течение часа или тканевого активатора плазминогена в дозе 100 мг в течение 3 часов. Больные также получали антикоагулянтную терапию — гепарин 12,5 тыс. ЕД 2 раза в сутки подкожно. Во время проведения исследования еще не были решены вопросы о безопасности параллельного введения тромболитика и гепарина, поэтому первое введение препарата проводили через 12 часов после тромболизиса. Все больные получали аспирин в дозе 325 мг/сут. Результаты проведенного исследования не выявили преимуществ ни одного из препаратов по влиянию на летальность и клиническое течение заболевания. Анализируя полученные результаты, следует обратить внимание на некоторые недостатки дизайна, прежде всего позднее назначение гепарина и неправильная, по современным стандартам, схема введения препарата.
В другом сравнительном исследовании стрептокиназы и альтеплазы (GUSTO, 1993) на основании обследования 41 021 больного было показано достоверное снижение смертности в течение месяца при введении тканевого активатора плазминогена, по сравнению со стрептокиназой, в то же время количество осложнений в виде кровоизлияний в мозг было выше в группе больных, принимающих альтеплазу.
В 2003 году в Украине зарегистирована урокиназа — тромболитик, представляющий собой фермент, получаемый из культуры клеток почек. По эффективности урокиназа сопоставима с стрептокиназой, достоинством препарата является отсутствие антигенных свойств, более низкий риск кровоизлияний в мозг. Препарат назначают в дозе 2 млн ЕД внутривенно болюсом или 1,5 млн ЕД болюсом, а затем внутривенное капельное введение 1,5 млн ЕД в течение часа.
В 2004 году планируется появление в Украине тенектеплазы. Несомненным достоинством этого препарата является возможность болюсного введения, что не только сокращает период до введения препарата, но и дает возможность введения тромболитика на догоспитальном этапе. Тенектеплазу вводят в дозе 30-50 мг (в зависимости от веса больного) струйно в течение 5-10 с.
За рубежом достаточно часто используют тромболитики, которые еще не появились на рынке Украины, в частности ретаплазу, латеноплазу. Ретаплаза и латеноплаза представляют собой модифицированный с помощью генной инженерии тканевой активатор плазминогена человека. Ретаплазу вводят дважды внутривенно струйно в дозе 10 ЕД в течение 2 минут, затем повторно через 30 минут в той же дозе.
Проведено большое количество многоцентровых исследований, которые не только доказали эффективность или преимущества того или иного препарата, но и выделили группы больных, у которых можно ждать наибольшего эффекта от проведения тромболитической терапии.
Установлено, что проведение тромболизиса более эффективно при передней локализации ИМ. Польза от тромболитической терапии при заднем инфаркте доказана только при наличии ИМ правого желудочка (элевация сегмента S-Т в правых грудных отведениях и депрессия сегмента S-Т в передних грудных отведениях). Эффективность тромболизиса обратно пропорциональна продолжительности окклюзии коронарной артерии (EMIP, 1993; MITI, 1993; GREAT, 1992; EMERAS, 1993 и др.). Существует понятие «ранний тромболизис» — время наибольшей эффективности — до 100 минут (Hugenholts, 1993).
Наиболее грозным осложнением реперфузионной терапии является кровотечение, в том числе и геморрагические инсульты (0,5-1%). Факторы риска мозгового геморрагического инсульта при тромболизисе включают: возраст более 65 лет, масса тела менее 70 кг, повышенное артериальное давление при госпитализации, применение альтеплазы.
При развитии кровотечения рекомендуется осторожное введение ингибиторов фибринолизина: аминокапроновой кислоты — 5% раствор внутривенно капельно 100 мл в течение 30 минут. Введение поддерживающей дозы препарата 1 г/ч продолжается до остановки кровотечения; трасилол (контрикал) — внутривенно капельно по 1-1,5 г 3 раза в день, транексамоновая кислота (френолиз, экзацил) — внутривенно капельно по 1-1,5 г до 3 раз в сутки. Необходимо помнить, что введение этих препаратов может вызвать развитие ретромбоза.
Остановить кровотечение может и переливание свежезамороженной плазмы.
Предшествующее наличие тяжелой ишемии и быстрое восстановление коронарного кровотока иногда приводят к дополнительному реперфузионному повреждению сердечной мышцы с формированием так называемого «оглушенного» миокарда (stunning). «Оглушенный» миокард жизнеспособный, но функциональная активность его значительно снижена, нарушена сократительная способность. Восстановление «оглушенного» миокарда происходит медленно в течение недель и даже месяцев.
Реперфузионные аритмии возникают в результате появления очага патологического автоматизма с развитием идиовентрикулярного ритма.
Повторная окклюзия коронарных артерий после успешного тромболизиса в течение 1-й недели наблюдается у 12,4% случаев (Е. Ohman, 1990), 3 месяцев — 29%. В результате снижения чувствительности болевых рецепторов сердца после ишемии и «оглушения» у 50% реокклюзия протекает бессимптомно (Н. White с соавт., 1995).

Учитывая высокий риск реокклюзии после тромболизиса, после введения реперфузии обязательно должна проводиться антитромбиновая и антитромбоцитарная терапия, включающая аспирин, тиклопидин или клопидогрель, нефракционированный или низкомолекулярный гепарины, блокаторы гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa рецепторов тромбоцитов.

 

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения