4_1_5_Антагонисты кальция

Оглавление

Антагонисты кальция (или ингибиторы, блокаторы кальциевых каналов) как лекарственные средства, имея хорошую переносимость, обладают широким спектром фармакологических эффектов: антангинальным, антиишемическим, антигипертензивным, антиаритмическим, антиспастическим, антитромботическим, антиатерогенным, цитопротекторным и другими свойствами (Н.А. Андреев, B.C. Моисеев, 1995; Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997).
Для лучшего понимания механизма действия антагонистов кальция необходимо рассмотреть физиологическое значение кальция, точнее, его ионизированной формы (Са++).
Наиболее важная роль ионов кальция как внутриклеточных регуляторов заключается в том, что они обеспечивают связь между электрическими и механическими процессами (электромеханическое сопряжение) в миокарде, скелетной мускулатуре и гладкомышечных клетках. По существу, пусковым механизмом (триггером) эффекторных процессов в клетках являются не сами ионы кальция, а изменение их концентрации в цитоплазме и саркоплазматическом ретикулуме.
Основная часть внеклеточных ионов кальция проникает через мембраны кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток по специализированным кальциевым каналам, которые открываются при частичной деполяризации клеточных мембран, то есть во время потенциала действия. Поэтому эти кальциевые каналы относят к группе потенциалзависимых каналов. В мембранах кардиомиоцитов имеются также потенциалзависимые натриевые и калиевые каналы. По кальциевым каналам перенос электрического заряда происходит с меньшей скоростью, чем по натриевым каналам. В связи с чем существует понятие о медленных кальциевых и быстрых натриевых каналах (W. Nauler, 1988).
Потенциалзависимые кальциевые каналы следует отличать от рецепторзависимых (управляемых) кальциевых каналов, которые выявлены в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки и не обнаружены в мембранах кардиомиоцитов, где основным путем проникновения Са++ в клетку являются потенциалзависимые (медленные) кальциевые каналы (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997).
На мембранах кардиомиоцитов, гладкомышечных и эндотелиальных клеток сосудистой стенки имеются потенциалзависимые каналы L-, Т-, R -типов и синтезированы вещества, способные инактивировать каналы этих трех типов, которые могут использоваться для лечения сердечнососудистой патологии.
Говоря о многочисленных антагонистах кальция с разнообразными фармакологическими свойствами, следует иметь в виду, что в клинической практике в действительности под разными патентованными названиями используются производные трех групп антагонистов кальция.
1.  Производные фенилалкиламина: верапамил (изоптин, финоптин, лекоптин, калан, верапабене, дигновер, кардилокс и др.); галапамил (прокорум), анипамил, фелипамил, тиапамил, девапамил.
2.           Производные бензотизепина: дилтиазем (кардил, тилдием, дилзем, кардизем, реталзем, дилакор, алдизем, бритиазем и др.); клентиазем.
3.   Производные дигидропиридина:
—нифедипин (адалат, коринфар, кордипин, фенигидин, нифелат, ги- пернал, кордафен, нифегексал и др.);
—амлодипин (норваск, истин, амлодак, амло, стамло, нормодипин и др.);
—   исрадипин (ломир, прескал, дайнацирк);
—  лацидипин (лаципил);
—   никардипин (карден, баризин, нердипин, лексен);
—   нимодипин (нимотоп, немотан);
—   нисолдипин (сискор, баймикард);
—нитрендипин (байпрес, байотензин, байпресол, унипрес, нитрепин);
—   риодипин (форидон, риосидин);
—   фелодипин (плендил, флодил, модин, сплендил, ренедил);
—   лерканидипин.
Верапамил, дилтиазем и нифедипин — первые и наиболее известные представители трех основных групп антагонистов кальция L-типа. Их фармакологические свойства особенно хорошо изучены, поэтому характеристику новых антагонистов кальция принято давать в сравнении с верапамилом, дилтиаземом и нифедипином, которые среди антагонистов кальция (АК) L-типа считаются препаратами-прототипами. Другое общее наименование верапамила, дилтиазема и нифедипина — антагонисты кальция первого поколения.
Многочисленными исследованиями установлена высокая антианги- нальная и антигипертензивная эффективность антагонистов кальция первого поколения. В то же время обнаружены такие существенные общие недостатки верапамила, дилтиазема и нифедипина, как низкая биодоступность из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении через печень, недостаточная тканевая селективность и особенно быстрая элиминация, которая обусловливает непродолжительное клиническое действие, из-за чего препараты необходимо принимать 2-4 раза в сутки. Длительность терапевтических эффектов антагонистов кальция (АК) первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полужизни в плазме крови.
Антиангинальное действие верапамила, дилтиазема и нифедипина, как правило, является непродолжительным, но и наступает быстро, что приводит к частому развитию побочных явлений, связанных с вазодила- тацией, и активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Особенно значительную нейрогуморальную активацию вызывают нифедипин и другие короткодействующие АК дигидропиридинового ряда. Эта вазодилатация является более выраженной, чем вызываемая верапамилом и дилтиаземом.
Небольшая продолжительность клинического действия, высокая частота побочных эффектов, связанных с вазодилатацией, и нежелательная активация симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем ограничивают широкое применение АК первого поколения, особенно производных 1,4-дигидропиридина. Более того, чрезмерная вазодилатация на максимуме действия препаратов и повышение активности нейрогуморальных систем делают длительное применение АК первого поколения, особенно нифедипина, небезопасным у больных с артериальной гипертензией и ИБС.
Верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие АК сразу получили признание как эффективные антиангинальные (антиишемические) средства. Они являются препаратами выбора при лечении вазоспастической стенокардии и широко используются при лечении стабильной стенокардии напряжения (Б.А. Сидоренко и соавт., 2002).
В ряде исследований продемонстрирована кардиопротективная эффективность верапамила и дилтиазема у больных, перенесших инфаркт миокарда. Нифедипин и другие АК дигидропиридинового ряда, по-видимому, не оказывают кардиопротективного действия, а короткодействующие формы препаратов могут увеличивать риск развития инфаркта миокарда и смерть от него (В. Psatu et al., 1995).
Учитывая это, создатели новых АК стремятся внедрять в клиническую практику только такие препараты, которые превосходят АК первого поколения если не по тканевой селективности, то по меньшей мере по продолжительности действия. «Идеальный» АК должен оказывать терапевтическое действие на протяжении 24 часов, чтобы препарат можно было принимать 1 раз в сутки.
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами: 1) путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества; 2) путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997).
Т. Toyo-Oka and W. Nayler (1996) предложили делить антагонисты кальция (АК) L-типа на три поколения на основании таких фармакодинамических и фармакокинетических критериев, как:
1)   продолжительность действия или частота приема доз, которые определяются скоростью связывания препарата с рецепторами, периодом полувыведения из плазмы и объемом распределения;
2)   частота и выраженность нежелательных побочных эффектов, которые связаны с быстрой вазодилатацией и зависят от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, соотношения между максимальной и минимальной концентрацией и особенностями связывания с рецепторами;
3)   отрицательное ино- и хронотропное действие и замедление атриовентрикулярной проводимости, которые определяются тканевой селективностью препаратов и могут соответственно предрасполагать к развитию сердечной недостаточности, синусовой брадикардии и поперечной блокады сердца;
4)   предсказуемость реакции на препарат, которая зависит от его биодоступности, объема распределения и соотношения между максимальной и минимальной концентрацией в плазме крови.
Безопасными для длительной терапии считаются антагонисты кальция второго и третьего поколения.
Антагонисты кальция второго поколения отличаются от препаратов- прототипов улучшенным фармакокинетическим профилем и более высокой вазоселективностью. Т. Toyo-Oka and W. Nayler (1996) делят их на
2  подгруппы — Па и Пб. К первой подгруппе относятся ретардные формы АК первого поколения, ко второй — препараты с иной химической структурой (табл.4.5).
Антагонисты кальция подгруппы Па оказывают продолжительное терапевтическое действие за счет сочетания длительного времени до достижения максимальной концентрации препарата и длительного периода полувыведения из плазмы крови. Как правило, ретардные формы АК лучше переносятся, так как реже вызывают побочные эффекты, связанные с вазодилатацией (по сравнению с препаратами первого поколения), благодаря удлинению времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови (то есть более медленному наступлению максимального действия).

Таблица 4.5
Классификация антагонистов кальция по Т. ToyoOka and VV. Nayler (1996)

Группа (теневая селективность)

Первое
поколение

Второе поколение

Третье
поколение

Новые лекарственные формы (Па)

Новые химические соединения (ПС)

Дигидропиридн- ны (артерии > сердце)

Нифеди
пин

Ниф еднпин- GITS Исрадипнн — SRO Никардипин-ER Нисолдипин-ER Ф ело дипин — ER

Бенидипнн
Исрадипнн
Манидипнн
Никардипин
Нилвадипин
Нимоднпин
Нисоядипин
Нитрендипин

Амлодипнн
Лациднпин

Бензотиазе- пины (артерии = сердце)

Дилтиазем

Дилтиазем-SR

Кленшазем

 

Фенипапки- ламины (артерии < сердце)

Верапамил

Верапамил-SR

Аннпамил
Галлопамил

 

Антагонисты кальция подгруппы IIб характеризуются продолжительным действием и более высокой вазоселективностыо. Продолжительное их действие обусловлено как длительным временем до достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови, так и длительным периодом полувыведения. Длительность терапевтических эффектов АК первого поколения находится в прямой зависимости от периода их полу- жизни в плазме крови.
Более высокая вазоселективность проявляется меньшей выраженностью ино- и хронотропного действия и меньшим угнетением атриовентрикулярной проводимости.
Несмотря на улучшенный фармакокинетический профиль и более высокую тканевую селективность АК второго поколения все же отличаются недостаточной предсказуемостью клинических эффектов, что объясняется их низкой биодоступностью (в пределах 10-40%), значительными колебаниями концентраций препарата в плазме крови в течение «междозового» интервала к внезапному прекращению действия, приводящего к быстрому исчезновению терапевтического эффекта. Большинство АК второго поколения не обеспечивают стабильного терапевтического эффекта на протяжении суток, поэтому некоторым больным приходится принимать их 2 раза в день.
В качестве прототипа антагонистов кальция третьего поколения Т. Toyo-Oka и W. Nayler (1996) указали на амлодипин (норваск, амло, стамло, нормодипин), который отличается важными фармакокинетическими особенностями:
а)   более предсказуемой эффективностью благодаря высокой биодоступности (60-80%) и незначительным различием между максимальной и минимальной концентрацией препарата в крови на протяжении суток;
б)  высокой тканевой селективностью, благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость;
в)  сверхдлительным действием препарата — на протяжении более 21-36 ч, что делает ненужным создание его ретардных форм (Т. Toyo- Oka and W. Nayler, 1996). К антагонистам кальция третьего поколения относятся также лацидипин (ладипил) и лерканидипин (занедип) (М. Epstein, 1999), которые широко используются при лечении артериальной гипертензии.
Сверхдлительное вазодилатирущее действие является отличительной особенностью амлодипина, лацидипина и лерканидипина, однако физико-химические и фармакологические механизмы этого действия у разных АК третьего поколения различны (М. Epstein, 1999).
У амлодипина длительный период полужизни в плазме крови (35-52 ч), который совпадает с длительностью его терапевтического эффекта. Амлодипин медленно проникает через клеточные мембраны, намного медленнее, чем антагонисты кальция первого поколения. Как проникновение амлодипина в липидный бислой клеточных мембран, так и его вымывание также происходит медленно. Этим объясняется его медленное всасывание после приема внутрь и постепенное начало действия.
Лерканидипин по фармакокинетике существенным образом отличается от амлодипина. Он оказывает длительное антигипертензивное и антиангинальное действие, несмотря на относительно короткий период полужизни в плазме крови (2-5 ч). Препарат медленно проникает в липидный бислой клеточных мембран, где накапливается в высоких концентрациях, взаимодействуя с кальциевыми каналами. Этим объясняется постепенное начало его антигипертензивного действия. Содержание лерканидипина в клеточных мембранах в 10-15 раз выше, чем амлодипина. Препарат медленно вымывается из липидного бислоя, что обусловливает его длительное действие. В отличие от амлодипина, длительность действия лерканидипина определяется его содержанием в клеточных мембранах.
Лацидипин по особенностям фармакокинетики занимает промежуточное положение между амлодипином и лерканидипином. Лацидинил характеризуется длительным антигипертензивным и антиангинальным действием, несмотря на то, что его период полужизни в плазме крови имеет среднюю длительность (14 ч). Как и лерканидипин, лацидипин медленно накапливается в липидном бислое клеточных мембран, поэтому для него характерно постепенное начало действия. Лацидипин в высоких концентрациях накапливается в липидном бислое клеточных мембран, из которых медленно вымывается. Содержание лацидипина в клеточных мембранах в 10-15 раз выше, чем амлодипина и сравнимо с таковым лерканидипина. Длительность антигипертензивного и антиангиналь- ного действия лацидипина определяется его содержанием как в плазме крови, так и в клеточных мембранах.
АК третьего поколения накапливаются в разных участках липидного бислоя клеточных мембран. Амлодипин располагается ближе к поверхности бислоя, а лацидипин и лерканидипин — в более глубоких слоях, где образуют своего рода депо, из которых медленно высвобождаются, поэтому лацидипин и лерканидипин, в отличие от амлодипина, с трудом вымывается из клеточной мембраны (L.C. Herbene et al., 1991).
Как известно, АК регулируют активность кальциевых каналов L-типа, взаимодействуя с рецепторами, которые располагаются в глубоких слоях клеточной мембраны, поэтому у лацидипина и лерканидипина больше, чем у амлодипина, возможностей взаимодействовать с кальциевыми каналами L-типа. Медленные кальциевые каналы L-типа имеются в синоатриальных и атриовентрикулярных клетках, гладкой мускулатуре сосудов и сократительном миокарде, поэтому выраженность антиангинального, антиаритмического и гипотензивного эффектов зависит от точки приложения действия АК. В клинической практике в качестве антиангинальных средств наиболее широко используют верапамил, дилтиазем, амлодипин, а при вазоспастической стенокардии — нифедипин, другие АК применяются преимущественно для лечения артериальной гипертензии.
У больных ИБС потенциально полезными являются следующие фармакологические эффекты антагонистов кальция (Н.А. Андреев, B.C. Моисеев, 1995; Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997; L. Ople, 1990):
1)   увеличение доставки кислорода к миокарду вследствие коронарной вазодилатации, улучшения коллатерального кровообращения, а также замедления ЧСС (верапамил), ведущего к увеличению диастолической перфузии миокарда левого желудочка;
2)   уменьшение потребности миокарда в кислороде за счет снижения системного АД, ЧСС и сократительной активности сердца;
3)   уменьшение конечного диастолического давления в левом желудочке вследствие улучшения процессов диастолического расслабления сердечной мышцы;
4)   антиаритмическая активность и уменьшение прироста ЧСС при нагрузке (верапамил, дилтиазем);
5)  уменьшение накопления кальция в ишеминизированных кардио- миоцитах и тем самым предупреждение их повреждения в результате кальцийзависимой активации протеолитических ферментов и АТФ-азы;
6)  торможение агрегации тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ с вазоконстрикторными и прокоагулянтными свойствами;
7)   антиатерогенные свойства;
8)   уменьшение продукции свободных радикалов.
Блокаторы калвдиевых каналов имеют кардиопротекторный эффект, который реализуется через улучшение перфузии миокарда, уменьшение потребности миокарда в кислороде, снижение образования свободных радикалов и перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция, что приводит к регрессу гипертрофии и клиническому улучшению функции левого желудочка.
Тканевую селективность блокаторов кальциевых каналов характеризует индекс: стенка сосуда/миокард. Чем выше эта величина, тем выше периферическое действие блокаторов кальциевых каналов.
Нифедипин действует больше на периферические гладкомышечные клетки, меньше на кардиальные клетки, на узловые клетки не действует.
Верапамил одинаково действует и на кардиальные, и на сосудистые клетки, имеет выраженное действие на узловые клетки.
Дилтиазем занимает промежуточное положение, действуя как на сосудистые, так и на кардиальные клетки, включая и узловые клетки.

Показания к назначению антагонистов кальция:
1.  Стабильная стенокардия напряжения II, III, IV ФК.
2.   Вазоспастическая стенокардия (Принцметала, вариантная).
3.   ИБС, сочетающаяся с гипертонической болезнью.
4.  Стенокардия, протекающая с тахикардией, тахиаритмиями (мерцание, трепетание предсердий), предсердными экстрасистолами (верапамил, дилтиазем).
5.  Больные с перенесенным инфарктом миокарда без недостаточности кровообращения (дилтиазем).
6.   Коронарный синдром X.
7.   ИБС, сочетающаяся с бронхиальной астмой и обструктивным бронхитом (нифедипин, амлодипин).
8.   «Немая» ишемия миокарда (амлодипин).
Антагонисты кальция, используемые для лечения стенокардии, приведены в табл. 4.6.

Таблица 4.6
Антагонисты кальция, применяемые при лечении стенокардии

Препарат

Путь
введения

Дозировка,
мг

Начало
действия

Продолжи
тельность
действия

Биодос
тупность

Средние
дозы,
мг/сут

Кратность
примене
ния

Верапамил

Внутрь,
в/в

80-120
5-10

1-2 ч 1-2 мин

8-10 ч 2ч

20-35%

240-360 По мере необходимости

3
По мере необходимости

Верапамил-
ретард

Внутрь

120, 240, 180

4-5 ч

До 24 ч

20-35%

240-480

1-2

Дилтиазем

Внутрь

30-60

2-3 ч

8-10 ч

45%

120-360

3^

Дилтиазем-
ретард

Внутрь

60, 90, 120, 180, 240

 

 

 

120-360

1-2

Дилтиазем

В/в

5 мг/мл

1-2
мин

2-3 ч

 

По мере необходимости

По мере необходимости

Нифедипин

Внутрь

10, 20

0,5-1
ч

4-6 ч

52%

30-60

3-4

Нифеди-
пин-ретард

Внутрь

20, 30, 60, 90

12-24
ч

52%

40-90

1-2

Бепридил

Внутрь

200, 300, 400

2-3 ч

До 24 ч

46%

200-400

1-2

Амлодипин

Внутрь

5, 10

1-2 ч

24

65%

5, 10

1

Фелодипин

Внутрь

5,10

2-5 ч

6-8 ч

15-25%

15-30

3

Исрадипнн

Внутрь

2,5; 5

2-3 ч

7-9 ч

15-24%

7,5-21,5

3

Нитренди-
пин

Внутрь

10, 20

1 ч

10-12
ч

60-70%

10-20

1-2

Никарди-
пин

Внутрь

10, 20, 100

30
мин

6-12 ч

7-30%

30-100

1-3

Никарди-
пин-ретард

Внутрь

30, 45, 60

2-6 ч

8-12 ч

 

60-120

2

Побочные эффекты нифедипина, верапамила и дилтиазема
А. Сердечно-сосудистые:
1.  Тахикардия (нифедипин) в результате активации симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию; наджелудочковые аритмии (нифедипин); нарушение атриовентрикулярной проводимости, брадикардия (верапамил, дилтиазем); желудочковая тахикардия при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта (верапамил, дилтиазем).
2.  Гипотония, головная боль, головокружение, тяжесть в голове, шум в ушах, обмороки (иногда в ортостазе), гиперемия кожи (следствие избыточной вазодилатации, особенно при приеме нифедипина).
3.  Пастозностъ на лодыжках, голенях (так называемые тибиальные отеки) и иногда на тыльной стороне кистей рук — она не связана с сердечной недостаточностью, локальной задержкой жидкости или натрия; чаще всего возникает при приеме нифедипина. При небольшой пастозности можно продолжать лечение, а при ее прогрессировании следует уменьшить дозу либо отменить препарат. Назначение диуретиков чаще всего неэффективно.
4.  Снижение сократимости миокарда с возможным развитием отека легких и общих отеков (следствие отрицательного инотропного действия верапамила, дилтиазема и крайне редко — нифедипина); в редких случаях электромеханическая диссоциация (болышие дозы верапамила), перикардит и в отдельных случаях — летальный исход (при введении верапамила на фоне лечения бета-адреноблокаторами).
Факторами риска этих побочных эффектов являются гипертрофическая кардиомиопатиЯ со снижением системного АД и рефлекторным повышением симпатической активности (способствует усилению обструкции); значительно выраженный аортальный стеноз; системная гипотония при повышении давления в левом желудочке (следствие отрицательного инотропного эффекта), что ухудшает кровоснабжение миокарда с развитием острой левожелудочковой недостаточности; высокое давление в легочных капиллярах; удлинение интервала PQ (признак передозировки или кумуляции верапамила, дилтиазема); передозировка препарата; комбинированное лечение вместе с бета-адреноблокаторами.
При развитии сердечной недостаточности необходимо отменить препарат, внутривенно ввести в течение 5 минут 10 мл 10% раствора глюконата кальция, применить бета-стимуляторы.
5.   Парадоксальные побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы могут иметь следующий характер: а) прием препаратов вызывает ишемию миокарда, учащение приступов стенокардии, появление или учащение эпизодов безболевой ишемии миокарда, учащение приступов стенокардии, появление или учащение эпизодов безболевой ишемии миокарда при физических нагрузках; б) при резкой отмене препарата (нифедипина) — синдром отмены в виде развития ишемии миокарда, появление или учащение безболевых эпизодов ишемии миокарда. Профилактика синдрома отмены возможна благодаря постепенной отмене препарата.

Б. Другие побочные эффекты:
а) депрессия, нервозность, сонливость, бессонница, усталость, вялость, парестезии; б) дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, сухость во рту, диарея), миалгия (боли в мышцах спины и поясницы), потливость, болезненные позывы на мочеиспускание, признаки гепатотоксичности, в частности желтуха), при гиперчувствительности — подъем уровня трансаминаз в сыворотке крови, аллергические реакции (сыпь, кожный зуд), гиперплазия слизистой десны (нифедипин), повышение массы тела, лихорадка (нифедипин), лекарственная экзантема, лимфоаденопатия.
При развитии гипотонии показано внутривенное введение жидкостей — допамина, добутамина, хлорида кальция, изопротеренола, мезатона или норадреналина. При брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II и III степеней необходимо внутривенно ввести атропин, изадрин, норадреналин или хлорид кальция; при показаниях — установка искусственного водителя ритма. При тахикардии, быстром желудочковом ритме у больных с дополнительными путями проведения при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта и Клерка — Леви — Кристелло) тахикардия в сочетании с коротким интервалом Р-R и нормальным комплексом QRS (прибегают к прямой электрической кардиоверсии, внутривенному введению лидокаина или новокаинамида).

Противопоказания к назначению антагонистов кальция (Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, 1997)
Абсолютные: беременность и грудное вскармливание; артериальная гипотония (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.);. систолическая дисфункция левого желудочка; тяжелый аортальный стеноз; мерцательная тахиаритмия при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с ан- теградным проведением по дополнительным проводящим путям; геморрагический инсульт у больных с подозрением на нарушения гемостаза; значительная брадикардия (ЧСС меньше 50 в минуту) (верапамил, дилтиазем); острый инфаркт миокарда, осложненный брадикардией (верапамил, дилтиазем); синоатриальная и атриовентрикулярная блокада II и III степеней (верапамил, дилтиазем); синдром слабости синусового узла (верапамил, дилтиазем); комбинация с бета-адреноблокаторами у больных со значительно нарушенной функцией левого желудочка (верапамил, дилтиазем).
Относительные противопоказания к назначению верапамила и дилтиазема: цирроз печени; комбинация с бета-адреноблокаторами, кордароном, хинидином, дизопирамидом, этацизином, праэозином, пропафеноном, магния сульфатом.
Относительные противопоказания к назначению нифедипина, никарипина, нитрендипина, фелодипина: нестабильная стенокардия; гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией; комбинация с праэозином, нитратами, магния сульфатом.

Амлодипин (норваск, нормодипин) является представителем дигидропиридиновых антагонистов кальция третьего поколения. Амлодипина бесилат, связываясь с дигидропиридиновыми рецепторами, блокирует медленные каналы, ингибируя трансмембранное перемещение ионов кальция внутрь клетки (в большей степени в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Избирательное действие амлодипина на сосуды (в 80 раз сильнее, чем на миокард) позволяет обеспечить антиангинальный эффект посредством снижения тонуса артерий гладкомышечного типа. Основными проявлениями различных гемодинамических эффектов амлодипина служат снижение систолического и диастолического АД, повышение коронарного и почечного кровотока посредством снижения реноваскулярной резистентности и уверенного увеличения клубочковой фильтрации.
Амлодипин применяют для лечения стабильной стенокардии, вазоспастической стенокардии, коронарного синдрома X (ангина микровас- кулярис), ранней постинфарктной стенокардии, стенокардии, сочетающейся с гипертонической болезнью, бронхиальной астмой или обструктивным бронхитом, предупреждения безболевой ишемии миокарда.
Амлодипин можно назначать как средство монотерапии или в комбинации с другими антиангинальными средствами больным, рефрактерным к лечению нитратами и/или бета-адреноблокаторами.
Начальная доза амлодипина составляет 5 мг один раз в сутки. При необходимости и нормальной переносимости препарата больным эту дозу можно увеличить до максимальной суточной дозы — 10 мг.
Наиболее часто встречающиеся побочные эфректы: головная боль, отеки, усталость, сонливость, тошнота, боли в животе, покраснение лица, учащенные сердцебиение и головокружение. Редко наблюдаются нарушения функции кишечника, артралгия, астения, одышка, диспепсия, гиперплазия десен, гинекомастия, импотенция, увеличение частоты мочеиспускания, лабильность настроения, миалгия, кожный зуд, сыпь, нарушения зрения и очень редко — мультиформная эритема, появление желтухи или изменение уровня печеночных фементов, обусловленное в большинстве случаев холестазом (Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Е.Н. Шибаева, 1998).
Противопоказания к назначению амлодипина: повышенная чувствительность к производным дигидропиридина, артериальная гипотензия, тяжелый аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия с выраженной обструкцией, беременность, комбинация с празозином или доксазозином.

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К НАЗНАЧЕНИЮ АНТИАНГИНАЛЬНЫХ СРЕДСТВ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА
Основная цель лечения ИБС — улучшение качества и увеличение продолжительности жизни больного.
Курсовое лечение антиангинальными препаратами проводят до значительного улучшения и стабилизации состояния. Затем, если позволяет самочувствие больного, дозы препаратов постепенно уменьшают и в последующем отменяют.

Таблица 4.7
Эффективность антиангинальных препаратов

Критерий эффективности

Нит
раты

Бета- адрено- б локаторы

Антагонисты
кальция

верапа
мил

нифеди
пин

ДИЛТИ9
зем

Снижение интенсивности и количества приступов стенокардии

++

+

+

++

+

Исчезновение эпизодов ишемии миокарда при повторном ЭКГ — мониторировании с аналогичным режимом нагрузки

+

+

+

+

+

Повышение толерантности к физической нагрузке

+

+

+

+

+

Урежение ЧСС на 10-15 в мин

+

+

+

Учащение ЧСС на 7-10 в мин

+

+

Появление головной боли

+

+

 

В каждом конкретном случае необходимо своевременно и правильно устанавливать показания к госпитализации больных ИБС. Такими показаниями являются:
—  отсутствие эффекта от амбулаторного лечения;
—  подозрение на прогрессирующее течение стенокардии или ИМ;
—развитие осложнений ИБС (застойная сердечная недостаточность,
отек легких, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, не поддающиеся терапии в амбулаторных условиях, обострение сопутствующей гипертонической болезни);
—  инфаркт миокарда;
—   возникновение тромбоэмболических осложнений;
—  появление синкопальных или липодимических состояний;
—  затянувшийся приступ стенокардии (свыше 20-30 минут), когда существует реальная угроза инфаркта миокарда и, следовательно, гибели больного;
—  впервые возникшая стенокардия напряжения или покоя;
—   вазоспастическая стенокардия;
—   плановое обследование для решения экспертных вопросов.
При стабильной стенокардии в отсутствии показаний к госпитализации больного лечение проводят в амбулаторных условиях.
Дифференцированный подход к назначению лекарства больным ИБС со стенокардией подразумевает:
—  отнесение больного к той или иной группе с учетом клинического течения заболевания и результатов дополнительного обследования (ВЭМ, коронароангиография, ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ и др.), нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия напряжения I, II, III,
IV        ФК, безболевая ишемия миокарда, коронарный синдром X, вазоспастическая стенокардия;
—   выявление факторов риска ИБС (гиперхолестеринемия, гипертриглицеринемия), нарушенная толерантность к углеводам;
—  учет сопутствующих заболеваний (артериальная гипертония или гипотония), нарушений ритма сердца и проводимости, сердечной недостаточности, заболеваний бронхолегочной системы (бронхиальная астма), заболеваний желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сахарного диабета и т.д.;
—определение целесообразности назначения антиангинальных средств;
—   выбор группы лекарственных средств с наиболее вероятным эффектом; при этом необходимо иметь в виду: а) данные о предшествующем медикаментозном лечении и его эффективности с учетом дозировки и схемы лечения; б) переносимость больным различных лекарств, в том числе предполагаемых к назначению, а также указания в анамнезе на аллергические заболевания, лекарственную и пищевую аллергию; в) наличие сопутствующих заболеваний.
При правильно подобранной дозе эффект избранного лекарства должен проявиться в течение 1-2-й недели лечения. Специальные фармакологические пробы позволяют сделать индивидуальный выбор конкретного препарата, необходимой разовой дозы и определить частоту приема лекарства в течение суток;
—  при необходимости подбор оптимальной комбинации лекарственных средств, что следует делать с учетом основных механизмов их анти- ишемического действия, других фармакологических свойств, а также побочных эффектов. Так, бета-адреноблокаторы можно комбинировать с нитратами и дигидропиридиновыми антагонистами кальция, нитраты длительного действия с верапамилом и дилтиаземом.
Таким образом, независимо от того, где больной проходит лечение — в поликлинике или стационаре — следует:
—   определить оптимально эффективную лечебную и поддерживающую дозы препарата, выбранного для больного индивидуально;
—оценить показания к назначению комбинированной антиангинальной терапии;
—   подобрать наиболее эффективные и рациональные комбинации антиангинальных средств;
—  установить срок (продолжительность) лечения с учетом тяжести стенокардии (функциональный класс) и эффективности терапии.
Выбор препарата можно осуществить как с использованием парных велоэргометрий, так и эмпирически, путем подбора различных средств. Отсутствие эффекта в течение 5-7 дней дает основание заменить назначенный препарат другим. Длительное лечение нитратами должно проводиться курсами 3-4 недели из-за возможного развития резистентности, которая возникает более чем у половины больных, но исчезает через несколько дней после отмены препаратов.
Длительное непрерывное лечение бета-адреноблокаторами, напротив, приводит к постепенному усилению антиангинального воздействия, что позволяет уменьшить первоначальную дозу препарата.
Монотерапия эффективными дозами верапамила или дилтиазема приводит к значительному улучшению, продолжающемуся до 3 месяцев, затем ангинальный эффект уменьшается.

Показания к комбинированной антиангинальной терапии:
—          неэффективность монотерапии у больных стенокардией II, III,
IV        ФК;
—стенокардия с частыми нарушениями сердечного ритма (III-IV ФК);
—   стенокардия, протекающая с сердечной недостаточностью;
—   стенокардия, протекающая в сочетании с гипертонической болезнью;
—   стенокардия с сопутствующими заболеваниями (III-IV ФК).
Комбинированную антиангинальную терапию проводят с учетом
особенностей течения стенокардии и осложнений.
Сочетание нитратов и БАБ предпочтительнее у больных с нарушениями сердечного ритма и артериальной гипертензией.
Нитраты с антагонистами кальция назначают при вариантной стенокардии, лицам молодого возраста с ангионевротическими расстройствами, женщинам климактерического возраста, больным с сердечной недостаточностью и брадикардией.
Бета-адреноблокаторы сочетают с антагонистами кальция (нифедипин, амлодипин) при стенокардии, протекающей с гипертонией, суправентрикулярными и желудочковыми экстрасистолами, мерцательной аритмией и тахикардией.
Комбинация пролонгированных нитратов с БАБ, АК, предукталом, дезагрегантами показана у тяжелобольных с выраженным стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий и кардиосклерозом (IV ФК стенокардии).
Назначение пролонгированных нитратов, АК, ингибиторов АПФ, БАБ (целипролола, карведилола) и диуретиков желательно при сочетании стенокардии со стабильной артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью.
При стабильной стенокардии напряжения I ФК желательно избегать назначения регулярной монотерапии и тем более комбинированной терапии. Для них предпочтителен прерывистый (спорадический) прием одного препарата (монотерапия) из группы нитратов или АК перед ожидаемой физической нагрузкой с учетом времени наступления максимального эффекта:
—   нитроглицерин в таблетках для приема внутрь — за 1 час; сублингвальной и буккальной формах — за несколько минут до большой нагрузки;
—изосорбида динитрат в таблетках обычной продолжительности — чаще всего за 1 час до нагрузки; либо формы пролонгированного действия (редко) в зависимости от длительности предполагаемой нагрузки — за 2 часа до нагрузки;
—   антагонисты кальция (нифедипин или дилтиазем) за 2 часа до нагрузки.
При противопоказаниях к назначению нитратов либо их плохой переносимости можно также рекомендовать прием молсидомина 2—4 мг — за 1-2 часа до нагрузки.
Основное внимание должно уделяться ежедневным физическим тренировкам, контроль за которыми осуществляют посредством повторных проб с дозированной физической нагрузкой не реже 1 раза в 4-6 недель, нормализации липидного обмена при его нарушении.
Больным стенокардией I ФК желательно провести холтеровское ЭКГ-мониторирование для определения повседневных физических и эмоциональных нагрузок, выявления безболевой ишемии миокарда и аритмий. Необходимо также своевременное выполнение коронарографии для решения вопроса об АКШ, поскольку у каждого больного стенокардией существует реальная угроза внезапной смерти, опасных для жизни аритмий и инфаркта миокарда.
При лечении стабильной стенокардии назначают ступенчатое применение антиангинальных препаратов, программа которого представлена в табл. 4.8 (B.C. Гасилин, Б.А. Сидоренко, 1987; Д. Джулиан, 1980).
При стенокардии напряжания II ФК в период обострения показаны:
—  уменьшение физической нагрузки;
—  разовый прием лекарств: нитроглицерина или нифедипина перед выполнением физической нагрузки;
—  индивидуальный подбор наиболее эффективного препарата (монотерапия) (табл. 4.8);

Таблица 4.8
Программа антиангинальной терапии при стенокардии I-IV ФК

Сту
пень

Характер и объем антиангинальной терапии

Функциональный класс стенокардии

 

I

II

III

IV

1-я

Монотерапия: — нитраты
— бета-адреноблокаторы
— антагонисты кальция

 

+
+
+

 

 

2-я

Сочетание двух препаратов:
— нитраты + бета-адреноблокаторы

 

+

+

 

—  нитраты + антагонисты кальция
—  бета-адреноблокаторы + антагонисты кальция

 

+

+
+

 

 

Сочетание трех препаратов и более: — нитраты + бета-адреноблокаторы +

 

 

+

+

3-я

антагонисты кальция
—  нитраты + ингибиторы АПФ + бета-адреноблокаторы
—  то же + сердечные гликозиды + диуретики

 

 

+

+
+

— антиагрегантные препараты (аспирин, тиклид или плавике);
—желательно проведение холтеровского ЭКГ-мониторирования для диагностики безболевой ишемии и опасных для жизни аритмий;
—  гиполипидемические средства.
Вне обострения проводят следующие мероприятия:
—  ежедневные физические тренировки, повторные пробы с дозированной физической нагрузкой 1 раз в 4-5 недель;
—  холтеровское ЭКГ-мониторирование 1-2 раза в год;
—  коронарографию для решения вопроса об АКШ.
При стенокардии III-IV ФК в период обострения показана:
—  госпитализация;
—  значительное ограничение физической нагрузки;
—  разовый прием лекарств (нитрогицерина, нифедипина) перед выходом на улицу, физической нагрузкой, при и перед предполагаемым волнением;
—   индивидуальный подбор комплексной терапии (табл. 4.9) с использованием различных антиангинальных препаратов;
—  антиагрегантные препараты: аспирин, тиклид или плавике, антикоагулянты непрямого действия под контролем протромбинового индекса, который должен быть менее 50%;
—  гиполипидемические средства;
—   холтеровское ЭКГ-мониторирование для выявления ишемии миокарда и опасных для жизни аритмий.
Лечение вне обострения ИБС:
—  ежедневные очень легкие физические тренировки под контролем холтеровского ЭКГ-мониторирования и проб с дозированной физической нагрузкой;
—  коронарография для решения вопроса об АКШ.
Приведенная схема ступенчатого лечения больных стабильной стенокардией позволяет врачу более целенаправленно подбирать адекватную антиангинальную терапию. Схема не препятствует, а помогает индивидуализированному подходу в лечении больных стенокардией.
При выборе антиангинальных препаратов для длительного лечения больных со стабильной стенокардией напряжения необходимо учитывать особенности течения ИБС, сопутствующие заболевания, механизмы фармакологического действия препарата и их побочные эффекты (табл. 4.9).
Под нестабильной стенокардией подразумевают неоднородную группу ишемических синдромов, которые по своим клиническим проявлениям и прогностическому значению занимают промежуточное место между основными клинико-морфологическими формами ИБС — стабильной стенокардией напряжения и острым инфарктом миокарда.
Нестабильная стенокардия характеризуется тяжелой, но преходящей ишемией и высоким риском развития острого инфаркта миокарда и связанных с ним осложнений.
В связи с высокой вероятностью возникновения аритмий, внезапной смерти и инфаркта миокарда больных нестабильной стенокардией госпитализируют в блок интенсивной терапии с обязательным круглосуточным мониторированием ЭКГ-наблюдением. Больному назначают постельный режим до улучшения самочувствия.
В лечении нестабильной стенокардии на добольничном и больничном этапе можно выделить несколько основных направлений: 1) купирование болевого приступа; 2) предупреждение опасных для жизни аритмий и внезапной коронарной смерти; 3) восстановление коронарного кровотока в месте окклюзии и предотвращение развития инфаркта миокарда; 4) профилактика и лечение осложнений; 5) обеспечение удовлетворительного качества жизни больных после рестабилизации (Н.А. Грацианский, 1997, 2002; Г.В. Дзяк и соавт., 1999; Д. Тейлор, 1999).

Таблица 4.9
Выбор основных групп антиангинальных средств при стабильной стенокардии напряжения в зависимости от сопутствующих заболеваний и осложнений (В.И. Метелица, 1996)

 

 

 

Антагонисты кальция

Заболевания

Нитрат!

Бета-
адрено
блокаторы

верапа
мил,
дилтиа
зем

нифеди
пин,
никар-
дипин

амло
дипин

Поражения ритма и проводи

 

 

 

 

 

мости:

 

 

 

 

 

-брадикардия

++

+

+

+

+

-тахикардия

0

+

+

0

-предсердная аритмия

+

++

+

0

-желудочковая аритмия -атриовентрикулярная блокада (II и П1 ст.)

+
+

++

+

+
+

+
+

Выраженная гипотония

0

Артериальная гипертония

+

++

++

++

++

Перенесенный инфаркт мио

+

++

+

+

карда

 

 

 

 

 

Сердечная недостаточность:
— без тахикардии

++

_

_

.

+

— с тахиаритмиеи

0

+

+

+

Заболевание периферических сосудов

++

+(КС, ВСА)

++

++

++

Обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма

++

+(КС, ВСА)

+

+

+

Сахарный диабет

++

+(КС, ВСА)

+

+

+

Г иперлипидемия

++

+(КС, ВСА)

++

++

++

Нарушения функции печени

+

+

+

+

Нарушения функции почек

++

+

+

+

+

Безболевая ишемия миокарда

0

++

+

+

Цереброваскулярная недостаточность

0

0

0

+

+

Глаукома

+

0

0

0

Условные обозначения: (КС, ВСА — кардиоселективные, с внутренней симпатомиметической активностью; (-) — препарат не рекомендуется; (0) — осторожно, нет определенных показаний; (+) — препарат рекомендуется; (++) — препарат эффективен в отношении этого заболевания.

 

Медикаментозная терапия НС включает использование следующих групп препаратов:
—  обезболивающих (морфин, омнопон, стадол, фентанил, дроперидол);
—  нитратов: нитроглицерин внутривенно с учетом доходного уровня АД. Обычно инфузию начинают с 10 мкг/мин и увеличивают до 60- 100 мкг/мин или до максимальной дозы, которая переносится больным (контроль: снижение систолического АД ниже 100 мм рт. ст., жалобы на головную боль);
—   блокаторов бета-адренергических рецепторов: метопролол 50-100 мг внутрь через 12 часов; атенолол 50—100 мг внутрь один раз в сутки. Осторожно при сердечной недостаточности, брадикардии, бронхоспазме;
—   дезагреганты: аспирин в суточной дозе 160-325 мг/сут, причем первую таблетку рекомендуется разжевать и подержать во рту;
—  антикоагулянты: гепарин вводят внутривенно болюсом 5000 ME, затем 1000-1200 МЕ/ч, непрерывно инфузионно; скорость инфузии контролировать по уровню АЧТВ (поддерживать на уровне 60-100 с);
—  антагонисты кальция: их резервируют для больных при неэффективности применения нитратов и бета-адреноблокаторов для устранения ишемии или при непереносимости этих препаратов. Они могут быть полезны также больным с артериальной гипертензией и вариантной стенокардией.
В последние годы в лечении НС применяют низкомолекулярные ге- парины, которые обладают предсказуемым, продолжительным избирательным действием. Низкомолекулярные гепарины оказывают антитромботическое действие, преимущественно ингибируя фактор Ха, а не Па, который ингибирует гепарин.
Эноксапарин (клексан) при НС в первые 3-5 сут вводят подкожно в дозе 1 мг/кг 2 раза в сутки. Дельтапарин (фрагмин) назначают подкожно по 120 МЕ/кг 2 раза в сутки в первые 6 дней заболевания. Надропарин (фраксипарин) при НС назначают по 0,1 мг/10 кг массы подкожно в течение не более 6 суток. При более продолжительном использовании фраксипарина возможно увеличение частоты развития геморрагических осложнений.
Применение тромболитических средств при НС повышает относительный риск развития инфаркта миокарда (ИМ). По-видимому, это в значительной степени объясняется тем, что у данной категории больных очень велика вероятность ретромбоза, так как поверхность сосуда с поврежденным эндотелием и остаточным тромбом высоко тромбогенна. Тромболитическая терапия показана при НС только больным с элевацией сегмента S-Т на ЭКГ.
У больных, рефрактерных к начатому медикаментозному лечению, и тех, у кого лечение в течение 30 минут оказывается не эффективным, повышен риск возникновения ИМ или внезапной коронарной смерти.

Этим больным рекомендуют проводить неотложную коронарографию и реваскуляризацию сердца. Однако рефрактерность к проводимой терапии может быть обусловлена применением субоптимальных доз гепарина, НМГ (особенно при подкожном введении), нитратов, бета-адреноблокаторов, аспирина или тиклопидина. Истинную рефрактерность выявляют приблизительно у 10% больных. Решают вопрос о ее наличии не менее чем через 48 часов максимально агрессивной медикаментозной терапии.
Стабилизация состояния больных с НС означает отсутствие признаков ишемии и гемодинамических расстройств в течение 24 часов. При этом отменяют внутривенное введение препаратов и назначают их внутрь. Через 3-5 суток постепенно отменяют гепарин, продолжают вводить подкожно 1 раз в сутки клексан, фрагмин или фраксипарин, применение аспирина в дозе 80-325 мг или тиклопидина 250 мг 2 раза в сутки, атеноло- ла или метопролола, нитратов или антагонистов кальция (диакордин).
У больных, состояние которых стабилизировалось после начала лечения, могут быть применены две альтернативные стратегии для определения риска и дальнейшего лечения: ранняя инвазивная и ранняя консервативная. При ранней консервативной стратегии ведение больных (определение риска и лечение) — такое же, как у больных со стабильной стенокардией. Больным назначают лечение в соответствии с тяжестью заболевания, которую оценивают по данным нагрузочных тестов и монито- рирования ЭКГ (Г.В. Дзяк и соавт., 1999).
В настоящее время благодаря широкому применению антитромбо- тических препаратов в сочетании с комбинацией антиангинальных средств в подавляющем большинстве случаев удается добиться стабилизации состояния больных в течение 7-10 дней. При активном лечении ранняя смертность больных с НС не превышает 0,2%, а риск развития острого инфаркта миокарда составляет около 2% (P. Theroux et al., 1988).
При рефрактерной нестабильной стенокардии показано проведение коронарной ангиографии для решения вопроса о возможности оперативного вмешательства.
Хирургическое лечение больных с НС проводят по следующим показаниям:
1.  Избрана ранняя инвазивная стратегия, при которой всем больным с НС при отсутствии противопоказаний проводят общепринятую коронароангиографию в сроки до 48 часов после госпитализации.
2.  Неэффективность медикаментозной терапии в течение 48-72 часов (рефрактерный болевой синдром).
3.   Наличие одного признака высокого риска и более (ангиопластика, аортокоронарное шунтирование в анамнезе, сердечная недостаточность, фракция выброса менее 50%, злокачественные желудочковые аритмии, длительность болевого синдрома более 30 минут, данные нагрузочного тестирования перед выпиской).
При достижении цели госпитализации больные с НС могут быть выписаны из стационара. Перед выпиской больному устанавливают диагноз ИБС: стенокардия напряжения с указанием определенного по данным неинвазивного тестирования ФК. В диагнозе называется клиническая форма НС и сроки, в течение которых ее определяли. Больному дают рекомендации по вторичной профилактике ИБС: прекращение курения, нормализация уровня липидов в крови (диета, гиполипидемические препараты) и АД (ниже 140/90 мм рт. ст.), регулярные физические тренировки (3 раза в неделю, до 70% ЧСС, достигнутой при неинвазивном тестировании). Все больные должны длительно применять аспирин или другие препараты, необходимые для адекватного устранения симптомов.
С точки зрения предупреждения НС наиболее эффективными пока остаются гиполипидемические вмешательства, в частности ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины). Причем последующий анализ экспериментальных данных и осмысление результатов клинических исследований показали, что именно эти средства действуют практически на все известные механизмы дестабилизации атеросклеротических бляшек (Н.А. Грацианский, 1997).
В терапии болевой и безболевой ишемии миокарда, с учетом единства их патогенеза, существенных различий в настоящее время не существует. В основе лечения БИМ лежит устранение провоцирующих факторов, коррекция факторов риска ИБС, соблюдение режима двигательной активности.
В клинических исследованиях последних лет показано, что в ряде случаев антиангинальный и антиишемический эффекты некоторых широко используемых препаратов не совпадают. Так, было показано, что производные нитроглицерина, нитросорбида и дигидропиридина (нифедипин) при регулярном приеме у некоторых больных ИБС вызывают появление и/или статистически значимое увеличение числа, глубины и продолжительности эпизодов безболевой ишемии миокарда. Напротив, блокаторы бета-адренергических рецепторов (пропранолол, атенолол и др.) не усугубляют проявления безболевой ишемии миокарда у больных ИБС (В.И. Метелица, Е.В. Кокурина, Е.В. Бочкарева, 1996; Е.В. Бочкарева и соавт., 1998; В.И. Метелица, 1997).
При наличии БИМ у больных со стабильной стенокардией рекомендуется назначать антагонисты кальция с бета-адреноблокаторами (атенолол + амлодипин, метопролол + амлодипин), антагонисты кальция в сочетании с нитратами (верапамил или дилтиазем + изосорбид 5-мононитрат), при отсутствии стенокардии эффективна монотерапия антагонистами кальция (верапамил, диакордин, амлодипин) (P.F. Cohn, 1986). Эффективность терапии оценивают с помощью нагрузочной пробы или холте- ровского мониторирования ЭКГ.
Наряду с антиангинальными препаратами больным с БИМ назначают дезагреганты (аспирин, тиклид или плавике) и гиполипидемические средства (симвастатин и др.).
В настоящее время активно обсуждаются вопросы хирургического лечения БИМ, основанного на принципах, лежащих в основе лечения других форм ИБС.
Показаниями к хирургическому лечению при БИМ являются поражение трех коронарных артерий и нарушение функций левого желудочка, поражение ствола коронарной артерии.
Известно, что прогноз у больных ИБС зависит от степени и числа пораженных коронарных артерий, выраженности дисфункции левого желудочка и наличия желудочковых аритмий высоких градаций. В то же время отсутствие боли при ишемии как симптома, вызывающего необходимость ограничения больным активности в момент ее появления либо купирования приступа с помощью медикаментов, представляет потенциальную опасность для больного, поскольку может привести к углублению ишемии, развитию инфаркта миокарда и появлению желудочковых аритмий, что диктует необходимость проведения постоянного профилактического лечения. Имеются данные о том, что у 34% больных ИБС с БИМ в дальнейшем развивается стенокардия, инфаркт миокарда или наступает внезапная смерть (P.F. Cohn, 1986).
Несмотря на некоторую гетерогенность больных с коронарным синдромом, общим патофизиологическим механизмом и основным диагностическим критерием для них является сниженная способность коронарных сосудов к дилатации, что ассоциируется с появлением приступа стенокардии и других признаков ишемии миокарда при нагрузках.
Лечение этой формы ИБС представляется пока что сложной и не совсем ясной задачей. Из основных групп антиангинальных средств таким больным показано назначение нитратов (нитросорбид, нитроглицерин), антагонистов кальция (нифедипин, дилтиазем, амлодипин), бета- адреноблокаторов (атенолол, метопролол, карведилол, целипролол и др.), дезагрегантов (аспирин, тиклид, клопидогрель). У некоторых больных может быть эффективным антагонист аденозина аминофиллин. Женщинам с климактерическими расстройствами при отсутствии противопоказаний целесообразно проводить заместительную гормональную терапию (G.C. Kaski, L.F. Valenzuela Yarcia, 2001), которая оказывает положительное влияние на течение заболевания.
У  больных вазоспастической стенокардией приступы возникают вне физических нагрузок, в связи с ангиоспастическими реакциями. Они вариабельны по времени и частоте возникновения. У некоторых больных эта форма стенокардии сочетается и с типичной стенокардией напряжения, то есть связанной с физической нагрузкой.
С целью купирования вазоспастической стенокардии можно применять нитроглицерин в таблетках (0,5 мг) или нитроглицерин спрей (0,4 мг) сублингвально, через каждые 15-20 минут. Эффективно внутривенное введение раствора нитроглицерина капельно по 10-25 мкг/мин с постепенным увеличением дозы до 50-100 мкг/мин, контролируя частоту пульса, систолическое АД и центральное венозное давление. При неэффективности нитратов больному можно предложить разжевать одну таблетку нифедипина с последующим рассасыванием в полости рта.
После купирования приступа стенокардии продолжать лечение антагонистами кальция (нифедипин 60-80 мг/сут, верапамил 280-320 мг/сут, амлодипин 10 мг/сут, дилтиазем 180-360 мг/сут) в комбинации с пролонгированными нитратами (кардикет-ретард, эфокслонг). Для предупреждения приступов вазоспастической стенокардии могут оказаться полезными также постсинаптический α1-адреноблокатор празозин и активатор калиевых каналов никорандил.
Аспирин этим больным нужно назначать осторожно, так как он тормозит действие естественного физиологического вазодилататора простагландина 12.
Больным с вазоспастической стенокардией при подозрении на гемодинамически выраженное атеросклеротическое поражение коронарной артерии показано проведение селективной коронарографии для решения вопроса о целесообразности баллонной коронарной ангиопластики. Вместе с тем следует быть особо осторожным во время манипуляций на коронарных артериях из-за риска тяжелых вазоспастических осложнений у таких больных.
Среди больных со спонтанной стенокардией, используя пробу с физической нагрузкой, а также суточное мониторирование ЭКГ, необходимо выявить больных с повышенным риском внезапной смерти из-за желудочковой аритмии.

 

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения