4_1_4_Бета-адреноблокаторы при ИБС

Оглавление

Введение в клиническую практику в 1964 году препаратов, способных уменьшить адренергические влияния на сердце путем блокады бета-адренергических рецепторов, положило начало важному направлению в медикаментозном лечении стенокардии напряжения. Как известно, физические и психоэмоциональные нагрузки, а также воздействие холода сопровождаются стимуляцией симпатической иннервации сердца и возрастанием циркулирующих в крови катехоламинов. Это приводит к тахикардии и повышению сократимости миокарда, что сопровождается увеличением потребности миокарда в кислороде. У больных со стенози- рующим коронарным атеросклерозом это ведет к дисбалансу между потребностью в кислороде и возможностями его доставки в зоны миокарда, снабжаемые стенозированными артериями. В результате возникает очаговая ишемия миокарда, приступ стенокардии.
Бета-адреноблокаторы ослабляют симпатическую стимуляцию сердца, уменьшают частоту сердечных сокращений, систолическое артериальное давление л сократимость, особенно во время нагрузки, благодаря чему уменьшается потребность миокарда в кислороде и устраняется дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и возможностью его доставки к ишемизированной зоне. В неишемизированных зонах миокарда в результате снижения потребности в кислороде наступает метаболически опосредованная умеренная вазоконстрикция. При достаточном количестве коллатералей на необходимом уровне это может привести к благоприятному перераспределению кровотока от неишемизированных к ишемизированным зонам миокарда. Таким образом, на фоне приема бета-адреноблокаторов нагрузка, ранее вызывавшая у больного приступ стенокардии, становится переносимой. Способность больного переносить нагрузки увеличивается. Увеличение продолжительности диастолы и снижение диастолического давления в левом желудочке способствует улучшению коронарного кровотока. Кроме того, блокаторы бета-адренергических рецепторов снижают накопление кальция в клетке, тормозят активность тромбоцитов и подавляют липолиз, за счет чего уменьшается образование свободных жирных кислот. Эти и некоторые другие факторы обусловливают выраженную антиангинальную активность препаратов, хотя при их применении могут увеличиваться время изгнания и объем левого желудочка (В.И. Метелица, 1996; М.Г. Глезер, А.Г. Глезер, 1996; С.Ю. Марцевич, 2002).
Чтобы получить представление о возможностях применения бета-адреноблокаторов для вторичной профилактики ИБС, можно выделить следующие особенности их действия: а) они понижают чувствительность сердечной мышцы к катехоламинам; б) предупреждают высвобождение ренина и тем самым задерживают активацию ангиотензина, обладающего вазоконстрикторными свойствами, и альдостерона, вызывающего задержку натрия в организме; в) повышают высвобождение простациклинов и оксида азота, являющихся вазодилататорами; г) снижают артериальное давление благодаря сочетанию кардиального и периферического действия, урежают ритм сердца; все это способствует уменьшению потребности миокарда в кислороде; д) предохраняют высвобождение свободных жирных кислот и тем самым уменьшают потребление миокардом кислорода для последующего метаболизма; е) уменьшают возбудимость миокарда, удлиняют рефрактерный период, увеличивают порог фибрилляции желудочков при ишемии миокарда; ж) предохраняют ишемизированную зону миокарда от избыточной адренергической и метаболической стимуляции, препятствуя развитию аритмии; к) снижают агрегацию тромбоцитов.
У больных со стенокардией напряжения терапия бета-адреноблока- торами повышает толерантность к физическим нагрузкам. При вариантной стенокардии препараты менее эффективны, а у некоторых больных они могут ухудшить течение заболевания.
При остром инфаркте миокарда раннее использование бета-адреноблокаторов достоверно уменьшает летальность, способствует купированию болевого синдрома, снижению частоты пролонгированного и рецидивирующего течения заболевания, количества и выраженности аритмий и размеров некроза.
В настоящее время в клинической практике используют свыше 30 препаратов из группы бета-адреноблокаторов, которые подразделяют (табл. 4.2):
1)   по избирательности действия — на препараты, действующие на бета-1-адренорецепторы, или кардиоселекгивные (атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, ацебутолол, небиволол, бевантолол), и действующие на бета-1 и бета-2-адренорецепторы, или неселективные (пропранолол, карведилол, соталол, тимолол, хлоранолол, окспренолол, пенбутолол, бопиндолол, пиндолол, деливалол, картеолол);
2)   по способности частично стимулировать бета-адренорецепто- ры — на препараты с внутренней симпатомиметической активностью (окспренолол, пиндолол, пенбуталол, побиндолол, оцебуталол) без внутренней симпатомиметической активности (пропранолол, тимолол, надо- лол, соталол, атенолол, метопролол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол);
3)   по наличию мембраностабилизирующего эффекта — с мембраностабилизирующим эффектом (пропранолол, окспренолол, пиндолол, талинолол) и без мембраностабилизирущего эффекта (надолол);
4)   по всасываемости, биодоступности, периоду полувыведения.
Особую группу составляют препараты, блокирующие бета- и аль-
фа-адренорецепторы, — лабетолол, карведилол и проксодол, обладающих вазодилатирующим эффектом.
В целом, бета-адреноблокаторы обладают сходными свойствами и имеющиеся различия не всегда клинически значимы.
По способности растворяться в жирах или в воде выделяют липофиль- ные и гидрофильные (J-блокаторы (табл. 4.3). К липофильным относятся бетаксолол, метопролол, пропранолол и др. К гидрофильным — атенолол, соталол и др. Бета-блокаторы, имеющие способность растворяться как в жирах, так и в воде, называются амфофильные (бисопролол и целипролол).

Таблица 4.2
Сравнительная характеристика бета-адреноблокаторов

Препарат

Бета-1-
селектив-
ность

ВСА

Аль-
фа-
блока-
да

Длительное действие

Другие
свойства

Атенолол

+2

0

0

Да (18-24 ч)

 

Бетаксолол

+2

0

0

Да

 

Бисопролол

+3

0

0

Да

 

Карведилол

0

0

+ 1
(а-1)

Нет

Вазодилатация

Метопролол

+2

0

0

Нет

 

Небиволол

+4

0

0

Д'л

Вазодилатация

Пропранолол

0

0

0

Нет

 

Целипролол

+1

+2 (бета-2)

+1
(а-2)

Да

 

Примечание. ВСА — внутренняя симпатомиметическая активность.
Таблица 4.3
Основные фармакокинетические свойства бета-адреноблокаторов

Препарат

Липо-
филь-
ность

Биодоступность, %

Период полужизни, ч

Выведение, %

печенью

почками

Атенолол

-1

40-60

6-9

10

90 I

Бетаксолол

+3

80-90

14-22

85

15

Бисопролол

+2

85-90

10-12

50

50

Карведилол

+3

22-24

6-7

100

0

Метопролол

+3

50

3-4

100

0

Небиволол

+2

12-96

1-44

60

40

Пропранолол

+3

30

2-5

100

0

Целипролол

+1

30-70

5-6

40

60

Липопрофильные (3-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте. Обычно они метаболизируются в печень (80-100%). Основной путь элиминации липофильных (5-адреноблокаторов следует учитывать при их назначении больным с нарушенной функцией печени.
Гидрофильные бета-адреноблокаторы (атенолол, надолол, сотало; и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в желуцочно-кишечном тракте. Обычно они в незначительной степени (0-20%) метаболизируются в печени. Как правило, гидрофильные Р-адреноблокаторы экскретируются почками с мочой в неизмененном виде (40-70%) либо в виде метаболитов. При дозировании гидрофильных β-адреноблокаторов следует принимать во внимание функцию почек. С другой стороны, фармакокинетика гидрофильных p-адреноблокаторов (в отличие от липофильных препаратов) не изменяется у злостных курильщиков и при совместном применении с барбитуратами, дифенином и рифампицином.
Гидрофильные p-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефа- лический барьер хуже, чем липофильные препараты. Поэтому иногда считают, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС (общая слабость, сонливость, бессонница, кошмарные сновидения, депрессия и Т.Д.).
Амфофильные β-адреноблокаторы (бисопролол и целипролол) имеют два основных пути элиминации из организма — печеночный метаболизм и почечная экскреция. От 40 до 60% всосавшейся в желудочно-кишечном тракте дозы амфофильного препарата метаболизируется в печени, остальная часть выводится почками в неизмененном виде.
Антиангинальная активность неселективных и β-1-селективных практически одинакова, однако β-1-селективные препараты лучше переносятся больными и имеют меньшее количество побочных эффектов. Наибольшая β-1-селективность отмечена у небиволола, бисопролола, бетаксолола и целипролола. Кроме этого, для карведилола и целипролола характерны дополнительные a-блокирующие свойства. Важна и продолжительность действия β-адреноблокаторов. Так, бетаксолол, целипролол, бисопролол, небиволол обладают наибольшей длительностью действия и их можно принимать один раз в день, что удобно для пациентов, длительно находящихся на медикаментозной терапии.
Показания к назначению бета-адреноблокаторов.
1.   Стабильная стенокардия напряжения II, III и IV ФК, безболевая ишемия миокарда.
2.  Нестабильная стенокардия.
3.  ИБС, сочетающаяся с гипертонической болезнью.
4.   Стенокардия, протекающая с тахикардией, тахиаритмиями (мерцание, трепетание предсердий, желудочковая тахикардия), желудочковыми предсердными экстрасистолами.
5.  Больные с перенесенным инфарктом миокарда.
Абсолютные противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов.
1.  Бронхиальная астма и тяжелая дыхательная недостаточность (для некардиоселективных препаратов).
2.  Синдром слабости синусового узла.
3.  Атриовентрикулярная блокада II степени и выше.
4.  Брадикардия (имеет 50 сокращений в минуту).
5.  Артериальная гипотензия (АД систолическое 100 мм рт. ст. и ниже).
6.  Острая сердечная недостаточность.
7.  Повышенная чувствительность к препарату.

Относительные противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов.
1.  Перемежающаяся хромота.
2.   Инсулинзависимый сахарный диабет.
3.   Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.
4.   Тяжелые нарушения функции печени, почек, поджелудочной железы.
Побочные эффекты.
1.   Нарушение ритма и проводимости: резко выраженная брадикардия, нарушения атриовентрикулярной проводимости вследствие передозировки или гиперчувствительности к бета-адреноблокаторам (БАБ).
2.   Артериальная гипотония: может возникнуть у больных с сердечной недостаточностью, гиповолемией, сосудистой недостаточностью, повышенной чувствительности к препарату.
3.   Сердечная недостаточность: следствие отрицательного инотропного эффекта; может развиться отек легких и наступить остановка сердца.
4.   Периферические сосудистые реакции: нарушение кровообращения в конечностях, что проявляется их похолоданием вследствие снижения сердечного выброса и повышения общего периферического сосудистого сопротивления, возможно развитие гангрены конечности; мышечная слабость.
5.   Парадоксальные сердечно-сосудистые эффекты:
а)   повышение артериального давления при приеме пропранолола, пиндолола или окспренолола, возможно, из-за стимуляции α-адренорецепторов в результате избыточного выделения катехоламинов в ответ на пресинаптическую бета-адреноблокаду;
б)   аритмогенный эффект в виде желудочковой бигеминии, пароксизма желудочковой тахикардии типа двунаправленной веретенообразной с удлинением интервала Q-Т и с развитием синкопальных состояний (приступы типа Морганьи — Адамса — Стокса);
в)   развитие синдрома отмены, проявляющегося в усилении симптомов ишемии миокарда: учащение приступов стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ, иногда развитие инфаркта миокарда и даже внезапная смерть.
Для профилактики синдрома отмены дозу БАБ необходимо уменьшать постепенно.
6.   Нарушения дыхания — бронхоспазм могут вызывать как неселективные БАБ, так и большие дозы кардиоселективных препаратов. Развитие бронхоспазма возможно и у лиц с отсутствием в анамнезе заболеваний легких.
7.   Нарушения углеводного обмена — гипогликемия у больных с инсулинзависимым сахарным диабетом и иногда при приеме антидиабетических средств внутрь (пропранолол может усилить гипогликеми- ческий эффект этих препаратов).

Гемодинамические реакции организма на гипогликемию могут маскироваться во время приема БАБ, что затрудняет ее клиническую диагностику.
8.   Нарушения липидного обмена — подъем уровня триглицеридов и холестерина в липопротеидах низкой плотности при снижении содержания холестерина в антиатерогенных липопротеидах высокой плотности в плазме крови; уровень апопротеина В повышается, а апопротеина А снижается.
9.  Сексуальные нарушения —развитие импотенции (приблизительно у 14% больных при приеме пропранолола в течение 1 года).
10.  Нарушения со стороны нервной системы —депрессия, нарушения сна, тяжелые сновидения, галлюцинации; в редких случаях тяжелые органические поражения мозга с психическими нарушениями (возбуждение, агрессивность, спутанность сознания).
11.  Изменения слизистых и кожи — сыпь, крапивница, кожные вас- кулиты, ощущение «пылинки в глазу», покраснение и воспаление глаз, светобоязнь.
При передозировке БАБ может возникнуть резкая брадикардия, тяжелые головокружения или потеря сознания, обмороки, аритмия, затрудненное дыхание, посинение концевых фаланг пальцев рук или ладоней. При передозировке липофильного БАБ может создаться высокая концентрация препарата в мозгу с развитием комы, судорог, вплоть до наступления смерти.
Лечение: а) при брадикардии — бета-1-стимуляторы (глюкагон, изопротеренол, добутамин), холинолитики (атропин, платифиллин); б) при сердечной недостаточности — дигиталис и диуретики; в) при гипотонии — добутамин; г) при бронхоспазме — изопротеренол и аминофиллин.
В отличие от БАБ без собственной симпатомиметической активности, препараты с собственной симпатомиметической активностью обладают следующими свойствами: 1) в меньшей степени урежают частоту сердечных сокращений в покое, в том числе во время сна, но мало влияют на ЧСС при физических нагрузках; 2) в меньшей степени вызывают снижение насосной функции сердца, в частности при ИБС благодаря: а) прямому частичному положительному инотропному влиянию на миокард и б) меньшему урежению ЧСС, меньшему повышению постнагрузки на левый желудочек, тогда как БАБ без собственной симпатомиметической активности блокируют периферические бета-2-адренорецепторы сосудов и вследствие депрессорного влияния на функцию левого желудочка вызывают вторичную рефлекторную вазоконстрикцию; 3) препятствуют повышению периферического сопротивления благодаря частичной стимуляции бета-2-адренорецепторов в артериолах как в покое, так и при нагрузке у больных ИБС и АГ; 4) в отношении бронхоконстрикции подобны кардиоселективным БАБ; 5) улучшают кровообращение в ишемизированной зоне миокарда вследствие предупреждения повышения сопротивления в коронарных сосудах; 6) не уменьшают соотношение липопротеидов высокой и низкой плотности; 7) в меньшей степени вызывают синдром отмены БАБ.
И все же в клинической практике БАБ с собственной симпатомиметической активностью, несмотря на все их потенциально положительные свойства, по эффективности лечения стенокардии находят меньшее применение, чем БАБ без собственной симпатомиметической активности.
Наиболее часто используемые препараты приведены в табл. 4.4.
Лечение бета-адреноблокаторами предусматривает индивидуальный подбор эффективной дозы для каждого больного. Лечение начинают с минимальных доз, которые затем ступенчато повышают до достижения гемодинамического и клинического эффекта. Подобранную эффективную дозу назначают длительное время с целью поддерживающей терапии. Важнейшим объективным тестом при этом является ЧСС в минуту. Обычно целесообразно ЧСС в покое удерживать на уровне 60-64 в минуту. Урежение пульса до 58, а иногда до 56 у ваготоников при отсутствии субъективных и объективных признаков нарушения гемодинамики, а также замедления внутрисердечной проводимости на ЭКГ не является критерием для отмены препарата.
В отличие от нитратов, при длительном назначении бета-адреноблокаторов привыкания к ним не наступает. БАБ долго сохраняют свою клиническую эффективность.
Для поддерживающей терапии предпочтительнее назначать БАБ пролонгированного действия, которые при одно-, двукратном применении в сутки сохраняют более стабильную концентрацию в крови, в отличие от препаратов короткого действия. Это важно для больных с тяжелыми клиническими проявлениями — стенокардии III-IV ФК, когда приступы возникают на протяжении суток. У больных стенокардией с основной частью приступов в активное время суток хороший эффект дают препараты короткого действия. Их целесообразно назначать в период наибольшей частоты приступов стенокардии.
Лечение бета-адреноблокаторами должно проводиться под постоянным врачебным контролем, особенно в период подбора индивидуальной дозы. Бета-адреноблокаторы нужно назначать с острожностью больным со сниженной сократительной функцией миокарда. Однако при ранних проявлениях сердечной недостаточности, которые выражаются только сердцебиением и одышкой при физической нагрузке, БАБ можно назначать. У большинства таких больных застойная сердечная недостаточность не возникает. Если в процессе лечения БАБ появляются признаки сердечной недостаточности, то препарат необходимо постепенно отменить или уменьшить дозу. Однако сперва можно попытаться, не отменяя БАБ, добавить к лечению сердечные гликозиды и диуретики, которые способны приостановить и подвергнуть обратному развитию увеличение сердца, вызванное БАБ.
Для лечения стабильной стенокардии часто назначается комбинация БАБ с нитратами. Нитраты создают тенденцию к увеличению симпатического тонуса и могут быть причиной рефлекторной тахикардии, которая смягчается сопутствующим применением БАБ. Потенциальному увеличению объема ЛЖ и КДДЛЖ и напряжения стенки миокарда, связанному со снижением ЧСС под действием БАБ, противостоит действие нитратов. Таким образом, комбинированное использование нитратов и БАБ в большей степени защищено от побочных эффектов, чем их раздельное применение. Оправдана также комбинация БАБ с антагонистами кальция. Наиболее целесообразным представляется применение длительно действующих дигидропиридинов нового поколения (амлодипин, никардипин, фелодипин и др.). Назначение БАБ нивелирует тенденцию к развитию тахикардии, которая возникает под действием антагонистов кальция. Следует соблюдать осторожность, назначая комбинацию БАБ с верапамилом или дилтиаземом, поскольку их совместное действие может привести к развитию выраженной брадикардии или атриовентрикулярной блокады и вызывает выраженную утомляемость.

Таблица 4.4
Суточные дозы и кратность приема бета-адреноблокаторов

Препарат

Суточная доза, мг

Частота
применения

Кардиоселективные с внутренней симпатомиметической активностью
Ацебуталол (сектраль)

200-1200

2

Талинолол (корданум)

150-600

3

Целипролол (селектол)

200-400

1

Кардиоселективные без внутренней симпатомиметической активности
Атенолол

25-100

1-2

Бетаксолол (локрен)

10-20

1

Бисопролол

5-20

1

Метопролол (корватол, лопресол)

50-200

2-3

Метопролол-ретард (лопресор-дивитабе)

200

1

Некардиоселективные без внутренней симпатомиметической активности
Надолол (коргард)

20-40

1-2

Пропранолол (анаприлин,обзидан)

20-160

2-3

Тимолол

20-40

2

Некардиоселективные с внутренней симпатомиметической активностью
Алпренолол (аптин)

200-800

4

Картеолол

2,5-10,0

1

Окспренолол (тразикор)

20-480

2-3

Пенбуталол

20-80

1

Пиндолол (вискен)

10-60

2

Имеются свойства альфа-адреноблокаторов
Лабетолол

200-1200

2

Карведилол

25-50

1

Не следует назначать БАБ для лечения вазоспастической стенокардии, не сопровождающейся коронарным атеросклерозом, поскольку они способны увеличить готовность коронарных артерий к ангиоспазму за счет некомпенсированной активации бета-адренорецепторов.

 

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения