4_1_1_Нитраты при лечении ИБС

Оглавление

Нитраты являются средствами первого ряда как для купирования приступов стенокардии, так и для их профилактики. Нитраты заняли прочное место в лечении больных с острой и хронической коронарной недостаточностью, с успехом применяются при хронической сердечной недостаточности и ряде других состояний. Патологические процессы в сосудах ведут к поражению эндотелия, в результате чего нарушаются выработка эндотелиального релаксирующего фактора, процессы вазодилатации как физиологической реакции сосудов на нагрузку. В качестве донаторов NO-групп нитраты восстанавливают нарушенную способность сосудов к вазодилатации, выступая в качестве средств заместительной терапии. 74
Установлено, что нитраты диффундируют в гладкомышечные клетки сосудов и подвергаются там биотрансформации, в частности в присутствии цистеина или других тиолов в NO (окись азота), которая в свою очередь активирует фермент гуанилатциклазу, катализирующей расщепление АТФ и превращение ее в циклический гуанозин-31,51 монофосфат (цГМФ) внутри клеток. В свою очередь цГМФ вызывает фосфорилиро- вание протеинкиназы, из-за чего уменьшается содержание свободного кальция в цитозоле и происходит релаксация гладких мышц венул и артерий. Другой промежуточный метаболит нитратов — S-нитрозотиол — также способен активировать гуанилатциклазу и вносит определенный вклад в вызываемую ими вазодилатацию (L.J. Ignarro et al., 1980).

Механизм действия нитратов сводится к следующим влияниям на сердечно-сосудистую систему:
—  физиологическая стимуляция эндотелийзависимого релаксирующего фактора при дисфункции эндотелия вследствие атеросклероза;
—снижение интрамиокардиального напряжения в результате уменьшения пред- и постнагрузки;
—  снижение сопротивления коронарных артерий, особенно при динамических стенозах с эксцентрической бляшкой;
—   улучшение регионарного кровоснабжения ишемизированного миокарда путем увеличения ретроградного кровотока;
—  снижение преднагрузки (улучшение геометрии левого желудочка) и постнагрузки (снижение импеданса выброса) уменьшает потребность миокарда в кислороде;
—  торможение агрегации и адгезии тромбоцитов.
Улучшение коронарного кровотока под действием нитратов происходит в результате нормализации тонуса коронарных артерий, снижения тонуса периферических вен, а значит, и диастолического давления и способствует перераспределению кровотока от эпикарда в пользу наиболее уязвимых субэндокардиальных слоев. Расширение экстрамуральных и субэпикардиальных коронарных артерий повышает кровоток через кол- латерали и стенозированные участки сосуда вследствие уменьшения степени динамического стеноза, спазмолитического действия, увеличения количества функционирующих капилляров.
Снижение потребности миокарда в кислороде происходит за счет уменьшения напряжения стенки и объемов левого желудочка, а также систолического давления.
Таким образом, при стенокардии нитраты действуют сразу по трем направлениям: восстанавливают нарушенную регуляцию тонуса коронарных артерий, уменьшают пред- и постнагрузку на сердце, препятствуют тромбообразованию.
Влияние на другие сосуды: а) менингеальные — расширение (нередко ощущение пульсации); б) внутренних органов — сужение; в) почечные — уменьшение кровотока; г) легочные — падение артериального давления вследствие вазодилатации и системного эффекта нитратов.
Неспецифический фармакодинамический эффект проявляется в расслаблении гладких мышц в бронхиальной системе, желчных путях, желудочно-кишечном тракте, включая пищевод, в мочеполовом тракте (мочеточник и матка).
Особенности фармакокинетики очень важны для оценки конкретных лекарственных форм нитратов. Нитраты при сублингвальном применении хорошо абсорбируются через слизистые оболочки полости рта
и, минуя печень, то есть практически не подвергаясь метаболизму при первом прохождении через печень, быстро проникают в большой круг кровообращения и, конечно, в коронарные сосуды. При приеме внутрь нитраты хорошо абсорбируются через слизистую оболочку кишечника в воротную систему крови, однако затем подвергаются быстрому и интенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. В организме они денитрируются либо в мононитраты (изосорбид динитрат), либо в глицериды (нитроглицерин) и затем конъюгируют (соединяются) с глю- куроновой кислотой.
Период полужизни нитратов при приеме разных форм существенно различается. При печеночной недостаточности в случае приема нитратов внутрь период полураспада возрастает.
Накожное применение нитратов (в форме мазей, пластырей и дисков) сопровождается нестабильной и не всегда достаточной биодоступностью нитрата, а главное, при использовании очень пролонгированных лекарственных форм сравнительно быстро развивается толерантность к нитратам.
Из органических нитратов в кардиологии широко используются нитроглицерин (глицерина тринитрат), нитросорбид (изосорбида динитрат) и изосорбида-5-мононитрат (мононит, эфокс, изомонат) (табл. 4.1).

Таблица 4.1
Органические нитраты и нитратоподобные препараты, применяемые при лечении стенокардии

Препарат

Путь введения

Дозиров
ка

Нача
ло
дей
ствия

Продол
житель
ность
действия

Средние
дозы,
мг/сут

Крат
ность
приема

Нитроглицерин

Таблетки под язык

0,3-0,5 мг до 1,5 мг во время приступа

2-5

10-30 мин

По мере необходимости

По мере необходимости

Спрей

Спрей на слизистую полость рта

0,4 мг во время приступа

30-60
сек

1,5-7 мин

По мере необходимости

По мере необходимости

Мазь

На кожу фуди или живота

2% 7,5-40 мг

15-60

До 7 ч

15-40 мг

2-4

T рансдермальный пластырь

На кожу груди или живота

0,2-0,8 мг в час, каждые 12ч

0,5-3 ч

До 8 ч

25-50 мг

2

Буккально
(тринитролонг)

На
слизистую
десны

1,2,4 мг

1-2

3-5 ч

1-4 мг

2-3

Внутривенно

 

5-200
мкг/мин

1-2-5

2-5 мин

По мере необходимости

По мере необходимости

Нитроглицерин, капсулы длительного действия (сустак, нитронг, нитрогранулонг, нитроминт и др.)

Внутрь

5,9-8 мг

20-45

5-6

5,9-19
мг

2-4

Изосорбида
динитрат

Таблетки под язык

2,5-15 мг

2-5

60 мин

По мере необходимости

По мере необходимости

Изосорбида динитрат

Таблетки
внутрь

5-40 мг

30-60

4-6 ч

20-60-80

2-3-4

Спрей

Спрей на слизистую полость рта — под язык

2,5 мг

2,5-3
мин

60 мин

По мере необходимости

По мере необходимости

Изокет крем

На кожу груди и живота

50 мг

15-60

до 12 ч

50-100
мг

1-2

Динитросорбилонг

На
слизистую
десны

20-40 мг

1-2
мин

5-10 ч

20-40 мг

1-2

Изосорбида динитрат для инфузий

Внутри
венно

25-500
мкг/мин

1-2
мин

4-6 ч

По мере необходимости

По мере необходимости

Изосорбида динитрат, капсулы длительного действия (кардикет)

Внутрь

20-40-60-
80
мг

30-60
мин

6-8 ч

20-120
мг

2-3

Кардикет-ретард

Внутрь

80-120 мг

30-60
мин

8-12 ч

80-120
мг

1-2

Изосорбида-5- мононитрат (эфокс)

Внутрь

40-60 мг

30-60
мин

8-12 ч

40-60 мг

2

Изосорбида мононитрат

Внутрь

10-20 мг

30-60
мин

4-6-8- ч

20-40 мг

2-3

Изосорбида-5- мононитрат-ретард (эфокслонг) (оли- кард, имдур, промокард, дуронит- рин, пертил- ретард)

Внутрь

60-120 мг

3-4 ч

12-24 4

60-120

1-2

Молсидомин
(корватон,
сиднофарм)

Внутрь

2, 4, 8 мг

60

5-7 ч

4, 8, 16

2-3

 

 

Показания к применению нитратов:
—  профилактика и купирование приступов стенокардии;
—  острый инфаркт миокарда (без выраженной гипотонии);
—  острое повышение артериального давления у больных с ангинозной болью или застойной сердечной недостаточностью;
—   проведение коронарографии или ангиопластики;
—  хроническая сердечная недостаточность.

Противопоказания к применению нитратов:
—  плохая индивидуальная переносимость нитратов из-за повышенной чувствительности к нитратам (головная боль, гипотония, тахикардия);
—  резко выраженная гипотония, коллапс;
—  аллергическая реакция на нитраты;
—  инфаркт миокарда, протекающий с выраженной гипотонией, коллапсом;
—  кровоизлияние в мозг, травма головы;
—  повышенное внутричерепное давление;
—  церебральная ишемия (для в/в введения);
—  тампонада сердца (для в/в введения);
—  тяжелая анемия;
—  токсический отек легких;
—   постуральная гипотония (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст., диастолическое АД ниже 60 мм рт. ст.);
—   выраженный аортальный стеноз (снижение давления наполнения левого желудочка, возможна резкая гипотония);
—  закрытоугольная форма глаукомы;
—  первые 3 месяца беременности;
—  во время кормления грудью.

 

Побочные эффекты:
1.   Умеренно выраженные: головная боль, шум в ушах, покраснение лица, головокружение, сердцебиение, тахикардия (рефлекторная), небольшое жжение слизистой (в месте размещения таблетки для сублингвального приема), тошнота, рвота. При таких побочных эффектах следует уменьшить дозу либо добавить ментол. Нередко побочные эффекты ослабевают или проходят при дальнейшем употреблении препарата в течение нескольких дней.
2.   Значительные: а) резкая головная боль, головокружение, тяжелая гипотония вплоть до коллапса (особенно у больных с ИМ в сочетании с брадикардией). При таких побочных эффектах необходимо уменьшить дозу нитратов либо вместо нитратов назначить другой препарат, например, для купирования приступа стенокардии — сублингвально таблетку молсидоминина (2 или 4 мг); б) метгемоглобинемия — при частом и длительном приеме нитратов. В таких случаях их следует отменить, а при необходимости дальнейшего приема через определенный срок после исчезновения метгемоглобинемии назначать нитраты только в небольших дозах при гематологическом контроле за показателями крови.
3.   Опасные: парадоксальные эффекты — приступ стенокардии, ишемия миокарда, вплоть до развития инфаркта миокарда и внезапной смерти.
Факторы риска развития побочных эффектов: исходная гипотония, повышенное внутричерепное давление, одновременный прием лекарственных средств, обладающих резко выраженными гипотензивными свойствами, и других препаратов синергического действия в отношении гипотензивного и вазодилатирующего эффектов, применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокая температура окружающей среды (баня, сауна, горячий душ); применение нитратов при наличии гипертрофической кардиомиопатии может вызвать у этих больных парадоксальную реакцию — развитие приступа стенокардии и тяжелой ишемии миокарда.
При длительном лечении нитратами возможно развитие толерантности к ним.
Под толерантностью, или привыканием, понимают уменьшение при регулярном применении продолжительности и выраженности эффекта препарата, в частности нитратов, либо потребность в применении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта.
Толерантность развивается при длительном непрерывном приеме лекарственных форм нитратов как обычного, так и очень пролонгированного действия, например, пластырей с нитроглицерином.
Для развивающейся толерантности к нитратам характерно, что увеличение разовой дозы того же препарата может временно привести к восстановлению эффекта. Отмена нитратов у больных с выраженной толерантностью к ним уже через 3-5 дней приводит к восстановлению эффекта препарата.
Развитие толерантности к нитратам объясняют возникновением дефицита во внутриклеточном содержании SH-групп, из-за чего снижается метаболическое превращение нитратов в NO и, следовательно, уменьшается их вазодилатирующий эффект.
Вместе с тем механизм развития толерантности к нитратам является сложным, и ни одна из предложенных гипотез не позволяет полностью объяснить причины развития толерантности к нитратам и обосновать подходы к ее предупреждению или устранению. В качестве мер предупреждения развития привыкания к нитратам предлагаются следующие способы.
1.   Увеличение дозы препарата, что, как правило, дает временный эффект, так как высока вероятность развития толерантности и к увеличенной дозе препарата.
2.   Обеспечение прерывистости приема нитратов в течение суток с тем, чтобы свободный период от поступления препарата в кровь составлял 10-12 ч.
3.   Чередование в течение суток приема нитрата (например, изосорбида динитрата) и антагониста кальция (например, нифедипина ретард, диакордина). Такая схема может быть обоснована и тем, что действие нитратов частично обусловлено опосредованным их влиянием на баланс ионов кальция в миоцитах сосудистой стенки.
4.   Применение так называемых корректоров вместе с нитратами, особенно при появлении признаков развития толерантности к нитратам. Такими корректорами, в частности, могут быть донаторы SH групп (метионин, N-ацетилцистеин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл), диуретики (фуросемид), гидралазин, аскорбиновая кислота.

5.         У больных, для которых характерно наличие «окислительного стресса», в частности с сахарным диабетом и атеросклерозом, положительный эффект нитроглицерина отмечался только в присутствии антиоксиданта витамина Е, а также глютатиона (Т. Murzel et al., 1998).

 

Оглавление

Карта сайта:

Серьезные отношения
Creampie