Категория | Публикации

Заместительная гормональная терапия в постменопаузе для вторичной профилактики ИБС: точка или многоточие?

О.Д. Остроумова

Consilium medicum, экстравыпуск, 2002, с.11-14

Кафедра внутренних болезней №3 Московского государственного медико-стоматологического университета.

Многие наблюдательные исследования выявили более низкую частоту развития ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин, принимающих эстрогены в постклимактерическом периоде, по сравнению с не получающими подобного лечения. Это особенно отчетливо проявляется при вторичной профилактике ИБС: у женщин, применяющих гормональные препараты, осложнений ИБС отмечено на 35-80% меньше. Отсюда следует, что гормональная заместительная терапия (ЗГТ) эстрогенами может быть важным способом профилактики ИБС у женщин в постклимактерическом периоде.

Однако согласно доктрине доказальной кардиологии только рандомизированное испытание может установить эффективность и безопасность гормональной терапии для профилактики ИБС в постклимактерическом периоде. Это и послужило целью исследования HERS (Heart & Estrogen-Progestin Replacement Study "Кардиологическое исследование заместительной терапии эстрогенами и прогестинами"). HERS — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование влияния ежедневного применения связанных лошадиных эстрогенов в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом (прогестином) на комбинированную частоту несмертельного инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ИБС ("первичное осложнение ИБС") среди женщин в постклимактерическом периоде, имеющих поражение коронарных артерий. Результаты HERS вызвали замешательство среди врачей: в этом клиническом испытании снижение общего риска несмертельного ИМ и смерти от ИБС или других сердечно-сосудистых исходов не наблюдалось. Поэтому в настоящее время имеется больше противников, чем сторонников ЗГТ для вторичной профилактики ИБС.

Как эти данные согласуются с большим количеством доказательств, полученных в наблюдательных и патофизиологических исследованиях и свидетельствующих о том, что лечение эстрогеном снижает риск ИБС? Можем ли мы сделать окончательный вывод о бесполезности ЗГТ-терапии для вторичной профилактики ИБС?

Чтобы ответить на этот вопрос, рассмотрим дизайн и основные результаты исследования HERS. В нем приняли участие женщины в постклимактерическом периоде, моложе 80 лет, с установленным поражением коронарных артерий, не подвергавшиеся гистерэктомии. Очень высокий риск осложнений ИБС у данной популяции женщин определяет важность оценки эффекта гормональной терапии.

Постклимактерический период определялся как возраст не моложе 55 лет и отсутствие естественных менструальных циклов в течение по меньшей мере 5 лет, или отсутствие естественных менструальных циклов по меньшей мере 1 год и уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови более 40 МЕ/л, или установленная двусторонняя овариэктомия, или данные о двусторонней овариэктомии с уровнем ФСГ более 40 МЕ/л и уровнем эстрадиола менее 92 пмоль/л (25 пкг/мл). Установленное поражение коронарных артерий определялось как наличие одного или более из следующих осложнений: ИМ, операция аортокоронарного шунтирования, чрескожная коронарная реваскуляризация или ангиографическое доказательство не менее 50/6 окклюзии одного или более основных коронарных артерий.

Критериями исключения являлись: осложнение ИБС в течение 6 мес. после рандомизации; уровень триглицеридов в сыворотке крови выше 3,39 ммоль/л; оральное, парентеральное, вагинальное или трансдермальное применение половых гормонов в течение 3 мес. скринингового посещения; тромбоз глубоких вен или эмболии легочной артерии в анамнезе; рак молочной железы и/или эндометрия в анамнезе; патологическое маточное кровотечение, гиперплазия эндометрия или толщина эндометрия при исходном обследовании более 5 мм; патологический результат теста Папаниколау или невозможность его выполнения; уровень аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 1,2 раза превышающий норму; заболевание (кроме ИБС), которое, по оценкам, может привести к смерти в течение 4 лет; застойная сердечная недостаточность III-IV класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; алкоголизм или другие формы наркомании; стойкая артериальная гипертония (диастолическое артериальное давление более 105 мм рт. ст. или систолическое артериальное давление более 200 мм рт. ст.); резистентный к лечению сахарный диабет (уровень глюкозы в крови натощак более 16,7 ммоль/л); выполнение менее чем на 80% предписаний по приему плацебо в период включения в исследование до рандомизации; непереносимость гормональной терапии в анамнезе.

В результате скрининга в исследование HERS было включено 2763 женщины, которые были рандомизированы на 2 группы: 1380 составили группу, получавшую гормональное лечение, и 1383 — группу, получавшую плацебо. Исходный возраст участниц составлял 44-79 лет, в среднем 66,7±6,7 года. Большинство участниц были европеоидной расы (89%) и имели законченное среднее образование (80%). Исследование распределения этих и других показателей не выявило достоверных исходных различий между группами лечения. Планируемый срок наблюдения должен был составить 5 лет.

Анализ исходов в исследовании HERS по времени, прошедшему с момента рандомизации

Исход и период, годы Эстроген-прогестин Плацебо ОР (95% ДИ) Р
количество частота количество частота
Первичное осложнение ИБС
1-й
2-й
3-й
4-, 5-й
57
47
35
33
42,5
37,0
28,8
23,0
38
48
41
49
28,0
37,1
33,1
34,4
1,52 (1,01-2,29)
1,00 (0,67-1 ,49)
0,87 (0,55-1,37)
0,67 (0,43-1,04)
0,009
Несмертельный ИМ
1-й
2-й
3-й
4-, 5-й
42
34
20
20
31,3
26,8
16,5
13,9
29
37
29
34
21,4
28,6
23,4
23,9
1,47 (0,91-2,36)
0,94 (0,59-1,49)
0,70 (0,40-1,24)
0,58 (0,34-1 ,02)
0,01
Смерть от ИБС
1-й
2-й
3-й
4-, 5-й
17
19
18
17
12,5
14,1
14,0
11,0
11
13
16
18
8,0
9,7
12,3
11,6
1,56 (0,73-3,32)
1,48 (0,73-2,99)
1,14 (0,58-2,24)
0,95 (0,49-1,84)
0,34

Примечание. ОР — относительный риск; логарифма относительного риска.
ДИ — доверительный интервал; частота указана на 1000 женщин-лет; р указано для изучения тренда

 

Уже на этапе отбора больных обращает на себя внимание особенность обследованной в HERS выборки женщин. Прежде всего это очень большой возрастной разброс (от 44 до 79 лет). Поэтому средняя длительность менопаузы в обеих группах составила 18±8 лет, но эстрогены в постклимактерическом периоде (до включения в исследование) принимали лишь 24% женщин в группе эстрогена-прогестина и 23% женщин в группе плацебо. Другими словами, 3/4 женщин, несмотря на длительную менопаузу и верифицированный диагноз ИБС, впервые начали принимать ЗГТ. Столь "солидный" возраст участниц обусловливал серьезные проявления и осложнения ИБС. Так, ИМ с зубцом Q до включения в исследование перенесли по 17% женщин в каждой группе, чрескожную коронарную реваскуляризацию — по 45% женщин, операцию аортокоронарного шунтирования — 42% женщин в группе ЗГТ и 41% женщин в группе плацебо. У 10% женщин в группе эстрогена-прогестина и 9% женщин в группе плацебо на момент рандомизации имели место признаки застойной сердечной недостаточности I-II класса по NYHA. В реальной клинической практике начало ЗГТ редко приходится на возраст старше 65 лет, также редко она назначается женщинам, перенесшим ИМ или операции на коронарных сосудах.

Конечно, дело не в том, что подобный возрастной разброс мог оказать влияние на результат испытания, поскольку проведенная по результатам статистическая обработка данных учитывала поправку на возраст. Авторы исследования HERS стремились включать пациенток с очень высоким риском развития ИМ и других осложнений ИБС, т.е. наиболее тяжелый контингент, поскольку именно у такого контингента следует ожидать выраженного и быстрого (в течение первых лет) снижения риска.

Однако анализ результатов исследования за весь период наблюдения (в итоге он составил 4,1 года) показал, что у женщин, получавших эстроген в комбинации с прогестином, не наблюдалось снижение общего риска несмертельного ИМ и смерти от ИБС или других сердечно-сосудистых исходов.

Так, первичные осложнения ИБС (смерть от ИБС и несмертельный ИМ) развились у 172 женщин в группе гормонального лечения (33,1/1000 женщин в год) и у 176 женщин в группе, получавшей плацебо (33,6/1000 женщин в год) (относительный риск 0,99; 95% доверительный интервал от 0,80 до 1,22). Эти различия не были статистически достоверными. В группе ЗГТ был зафиксирован 71 случай смерти от ИБС, а в группе плацебо — 58 (р=0,23). Они распределялись следующим образом: внезапная смерть в течение одного часа после начала симптомов — 19 и 20; ИМ -19 и 16; застойная сердечная недостаточность -9 и 6; операция аортокоронарного шунтирования — 5 и 2; другие причины смерти от ИБС — 19 и 14. Несколько меньше в группе ЗГТ, чем в группе плацебо, зафиксировано случаев несмертельного ИМ (116 и 129 соответственно), однако эти различия также недостоверны (р=0,46). Между рандомизированными группами не отмечено статистически достоверных различий по каким-либо другим сердечно-сосудистым исходам (в том числе по частоте осложнений в виде венозной тромбоэмболии).

Для выявления особенностей воздействия при лечении эстрогеном в комбинации с прогестином у женщин, различающихся по исходным показателям (возраст, ИМ в анамнезе и т.д.), было выделено 86 подгрупп, разделенных на категории по всем показателям. При этом какие-либо закономерности не были обнаружены.

Полученные в исследовании HERS (первом крупном рандомизированном плацебо-контролируемом испытании влияния комбинированной терапии эстрогеном и прогестином в постклимактерическом периоде на риск осложнений ИБС) данные отличаются от результатов наблюдательных исследований и исследований с суррогатными исходами.

Разногласия данных HERS и наблюдательных исследований могут отражать важные различия между исследуемыми популяциями и методами лечения. В большинство наблюдательных исследований гормональной терапии включали относительно молодых и здоровых женщин в постклимактерическом периоде, принимавших только эстроген. В клинической практике ЗГТ в постменопаузе назначают женщинам не старше 60-62 лет и практически не назначают перенесшим ИМ с зубцом Q. Участники HERS были старше, имели ИБС (многие перенесли Q -инфаркт или операции на коронарных артериях) и лечились эстрогеном в комбинации с прогестином. В некоторых наблюдательных исследованиях также участвовали женщины, ранее имевшие ИБС, у них отмечена благоприятная связь с гормональной терапией в постклимактерическом периоде. Аналогичным образом в некоторых наблюдательных исследованиях изучалось влияние эстрогена в комбинации с прогестином на риск ИБС у женщин в постклимактерическом периоде. В них в целом сообщалось о более низкой частоте осложнений ИБС у женщин, принимающих гормональные препараты, которая аналогична частоте осложнений при лечении только эстрогеном. Однако информация о конкретных сочетаниях прогестина и эстрогена, о применяемых схемах дозировки в этих исследованиях ограничена.

Существует несколько возможных механизмов, посредством которых ЗГТ эстрогенами может снизить риск ИБС: благоприятное воздействие на липидный профиль, коронарный атеросклероз, функцию эндотелия и артериальный тромбоз. В то же время прогестины подавляют рецепторы эстрогена и могут также оказывать непосредственное или опосредованное (через прогестиновые рецепторы) действие, которое противодействует эффектам эстрогена. При этом медроксипрогестерона ацетат способен осуществлять это в большей степени, чем другие прогестины. В клинических испытаниях эстрогена-прогестина в постклимактерическом периоде (The Postmenopausal Estrogen-Progestin Interventions Trial) медроксипрогестерона ацетат ослаблял связанное с эстрогеном увеличение уровня холестерина ЛВП в значительно большей степени, чем микронизированный прогестерон. Установлено, что орально вводимый медроксипрогестерона ацетат значительно ослабляет благоприятное действие эстрогена на коронарный атеросклероз у обезьян. Данные экспериментов на животных свидетельствуют о том, что медроксипрогестерона ацетат может ингибировать благоприятные воздействия эстрогена на эндотелий-зависимое расширение сосудов, но это не подтверждено для женщин. Несмотря на эти данные, в наблюдательных исследованиях выявлено такое же снижение риска ИБС у женщин, принимающих медроксипрогестерона ацетат в комбинации с эстрогеном, как и у принимающих только эстроген.

Следует также подчеркнуть, что были использованы связанные лошадиные эстрогены (15 метаболитов!). Как известно, в Европе и России используются совсем иные лекарственные формы эстрогенов. Результаты исследования HERS, безусловно, ограничены только изученной в нем схемой лечения. Поэтому неизвестно, будет ли применение другого прогестина или эстрогена, а также только эстрогена иметь благоприятный эффект.

Наиболее интересные данные получены при анализе результатов исследования по годам (см. таблицу). Обращает на себя внимание тот факт, что в 1 -и год наблюдения частота первичных осложнений ИБС (в целом, а также несмертельного ИМ) в группе ЗГТ выше, чем в группе плацебо. Во 2-й и 3-й годы наблюдения они сопоставимы, а в 4-й и 5-й, напротив, частота первичных осложнений ИБС выше в группе плацебо по сравнению с группой ЗГТ. Данные временные различия были наиболее значительными и достоверными для несмертельного ИМ и первичных исходов ИБС в целом.

Таким образом, при анализе результатов по годам, прошедшим с момента рандомизации, оказалось, что схема комбинации эстрогена и прогестина увеличивала риск первичных осложнений ИБС в 1-й год лечения, но снижала риск в последующие годы.

Этот временной тренд нужно трактовать с осторожностью. Уровень статистической достоверности делает маловероятным просто случайное изменение. Возможно, учитывая особенности обследованного в HERS контингента, применение ЗГТ привело к появлению осложнений у индивидуумов с высоким риском в начале исследования.

С другой стороны, выявленный временной тренд вполне правдоподобен. Раннее увеличение риска осложнений ИБС можно объяснить непосредственно протромботическим, проаритмическим и проишемическим действием лечения, которое постепенно перевешивается благоприятным воздействием на прогрессирование атеросклероза, в основе которого, вероятно, лежат благоприятные изменения липопротеидов.

Так, по данным исследования HERS, к концу 1-го года лечения средний уровень холестерина ЛНП в группе гормонального лечения снизился на 14% от исходного уровня (до 3,23 ммоль/л), а в группе плацебо — на 3% (до 3,62 ммоль/л), р<0,001. В течение того же периода средний уровень холестерина ЛВП в группе ЗГТ повысился на 8% (до 1,40 ммоль/л), а в группе плацебо снизился на 2% (до 1,27 ммоль/л), p<0,0001. Средний уровень триглицеридов в группе гормонального лечения возрос на 10% (до 2,04 ммоль/л), а в группе плацебо — на 2% (до 1,93 ммоль/л), р<0,001.

Кроме того, в процессе исследования большее число женщин из группы, получавшей плацебо, чем из группы гормонального лечения (22 и 18% соответственно,_р=0,004), начали лечение препаратами, снижающими уровень липидов (преимущественно статинами), вероятно, ввиду отмеченного личными врачами более высокого уровня холестерина ЛНП у женщин, леченных плацебо, по сравнению с получавшими ЗГТ.

В других испытаниях по воздействию на уровень липидов "отсрочка" снижения риска ИБС находилась в диапазоне 0-2 лет. Можно предположить, что после периода "задержки" снижение уровня холестерина ЛНП на 11% и повышение уровня холестерина ЛВП на 10%, отмеченные в группе ЗГТ, снижают риск осложнений ИБС. Это может объяснить тренд в направлении отдаленного преимущества, выявленный в исследовании HERS. Для уточнения этого факта определяющим могло бы стать более длительное исследование.

Факт обнаружения раннего неблагоприятного и более позднего благоприятного эффекта ЗГТ также может частично объяснить расхождения между результатами этого испытания и наблюдательными исследованиями по эффективности ЗГТ эстрогенами у женщин с ИБС. Отсев восприимчивых индивидов вскоре после начала заместительной эстрогенной терапии мог увеличить количество выживших лиц, подходящих для включения в наблюдательные исследования.

На вопросы, поднятые HERS, должны ответить другие рандомизированные испытания гормональной терапии в постклимактерическом периоде. В частности, рандомизированное инициативное испытание здоровья женщин (the Women's Health Initiative Randomized Trial, WHI) включает группу пациенток, перенесших гистерэктомию и получавших только эстроген, а также женщин с интактной маткой, получавших лечение тем же эстрогеном в комбинации с прогестином по схеме, использованной в HERS. Наличие ИБС у участниц не является обязательным, и в целом они моложе, чем когорта HERS. WHI планирует включить 27 500 женщин, средний срок наблюдения составит 9 лет.

Итак, HERS является первым рандомизированным исследованием влияния комбинированной терапии эстрогеном и прогестином в постклимактерическом периоде на риск осложнений ИБС. Результаты этого исследования позволяют сделать вывод, что у женщин в постклимактерическом периоде с верифицированным диагнозом ИБС и в возрасте в среднем 66,7 года ежедневное применение связанных лошадиных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата в течение среднего периода наблюдения 4,1 года не снижало общий риск ИМ и смерти от ИБС или другого сердечно-сосудистого исхода. Это лечение не увеличивало риск венозных тромбоэмболических осложнений.

Полученные в HERS данные отличаются от результатов наблюдательных исследований и исследований с суррогатными исходами, которые сообщали о благоприятных эффектах ЗГТ для вторичной профилактики ИБС. Это подчеркивает важность определения тактики лечения, основываясь на данных рандомизированных контролируемых испытаний.

Анализ результатов исследования HERS по годам, прошедшим с момента рандомизации, выявил, что изучаемая схема комбинации эстрогена и прогестина увеличивала риск первичных осложнений ИБС в первый год лечения, но снижала риск в последующие годы.

В исследовании HERS не изучалось влияние на сердечно-сосудистую систему других комбинаций эстрогена с прогестином.

Для окончательного выяснения воздействий ЗГТ в постклимактерическом периоде на сердечно-сосудистую систему необходимо более длительное наблюдение и проведение дополнительных рандомизированных испытаний.

В 2002 году опубликованы результаты другого крупного многоцентрового исследования WHI (Women's Health Initiative), которое было досрочно прекращено через 5,2 года. В этом исследование принимали участие более 16 тысяч женщин в постменопаузе (возраст 50-79 лет). Половина участников получали ГЗТ (пероральный прием эстрогена + медроксипрогестерона ацетат), вторая — плацебо. К сожалению причиной досрочного прекращения исследования послужил повышенный риск сердечно-сосудистых событий (37 случаев в группе ГЗТ против 30 случаев в группе плацебо на 10000 человекo-лет).

Однако, анализ результатов WHI выявляет те же ограничения, что и в исследовании HERS. По-прежнему слишком велик возрастной диапазон участниц. Не удивительно поэтому, что у части из них были диагностированы артериальная гипертония, сахарный диабет, повышенный уровень холестерина и т.д. Одна часть женщин получила ГЗТ при включении в исследование, другая уже принимали данные препараты в течение 5-10 лет. Наконец, был изучен только один режим ГЗТ без какого-либо индивидуального подхода к выбору препаратов, чего никогда не бывает в реальной клинической практике, поскольку количество различных эстрогенов, так и прогестеронов на рынке лекарственных препаратов велико.

Поэтому для решения вопроса о реальных возможностях ГЗТ в первичной и вторичной профилактике ИБС с позиций доказательной кардиологии необходимы дальнейшие исследования с более однородными группами пациенток и с использованием различных схем назначения этих препаратов.

Литература

  1. Научная группа кардиологического исследования заместительной терапии эстрогеном/прогестином. "Рандомизированное испытание эффективности эстрогена в комбинации с прогестином для вторичной профилактики ишемической болезни сердца у женщин в постклимактерическом периоде". JAMA (Россия). 1999; 2 (8): 13-24.


Комментирии запрещены.

Карта сайта:

Серьезные отношения
Creampie