Категория | Публикации

Применение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина у больных артериальной гипертонией в сочетании с хроническими обструктивными заболеваниями легких

Е.В. Шилова, B.C. Задионченко, А.А. Свиридова, Т.В. Адашева, С.С. Суворова

Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002, №3, с.19-24

Московский государственный медицинский университет. Москва, Россия.

Цель исследования

Оценить влияние агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина (физиотенза) на показатели гемодинамики у больных артериальной гипертонии (АГ) в сочетании с хроническими обструктивными болезнями легких (ХОБЛ).

Материалы и методы

Лечение физиотензом проводилось у 40 больных страдающих мягкой и умеренной АГ в сочетании с ХОБЛ, в период ремиссии. Лечение продолжалось в течение 12 недель. До и после лечения всем больным проводилось суточное мониторирование артериального давления (АД), исследовались функция внешнего дыхания (ФВД), газовый состав крови, тромбоцитарный гемостаз, показатели микроциркуляции.

Результаты

Физиотенз снижал среднесуточные значения систолического АД и диастолического АД до нормальных величин. Также снижались показатели, характеризующие нагрузку давлением. После проведенной терапии было отмечено снижение исходно повышенного среднего давления в легочной артерии. Физиотенз оказывал корригирующее воздействие на процессы ремоделирования сердца. У больных наблюдалась положительная динамика показателей ФВД и оксигенации крови. Выводы. Препарат оказывает умеренное дезагрегационное действие и положительное дифференциированное влияние при различных, патологически исходных, микроциркуляторных типах гемодинамики.

Ключевые слова: артериальная гипертония, хронические обструктивные болезни легких, гемодинамика, физиотенз.

Несмотря на последние достижения в диагностике и лечении артериальной гипертонии (АГ), остаются малоосвещенными вопросы дифференциального подхода к терапии сочетанных клинических состояний, например АГ и хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) [5,6,9,10]. Необходимо исследование особенностей патогенеза, течения АГ у данной клинической группы и разработка тактики антигипертензивной терапии.

В патогенезе развития АГ у больных ХОБЛ принимают участие вентиляционные, нейроэндокринные и гемодинамические нарушения [2,4,11]. Дискутируется вопрос о выделении симптоматической пульмогенной АГ. Эта форма несомненно имеет особенности развития, течения и лечения [6,9].

Одним из механизмов развития АГ у легочных больных является активация симпатоадреналовой системы (САС). Установлено повышение уровня норадреналина (НА) при лабильном и при стабильном характере бронхиальной обструкции, что свидетельствует о нарушении метаболической функции легких и роли САС в становлении и прогрессировании АГ [2,4,6,8]. Одновременно происходит дисбаланс адренергической рецепции в виде снижения чувствительности ?-адренорецепторов и повышения чувствительности ?-адренорецепторов. У больных ХОБЛ имеет место повышение активности ренина плазмы крови, а также увеличение секреции альдостерона [2,8]. Учитывая влияние САС на развитие и прогрессирование АГ у больных ХОБЛ, перспективным является применение агонистов имидазолиновых рецепторов, так как у данного контингента больных имеются ограничения к назначению ряда антигипертензивных препаратов (?-блокаторы, диуретики) [6,7].

Антигипертензивный эффект моксонидина (физиотенз Solvay Pharma, Германия) обусловлен стимуляцией I1-имидазолиновых рецепторов, расположенных в вентролатеральном отделе продолговатого мозга. Это приводит к угнетению патологической эфферентной симпатической импульсации и снижению высвобождения НА в окончаниях симпатических нервов. С угнетением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) за счет стимуляции имидазолиновых рецепторов почек снижается активность ренина плазмы крови, уровень ангиотензина II, альдостерона, что в итоге приводит к снижению АД. [12,13].

Целью исследования явилось изучение антигипертензивной эффективности агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина у больных АГ в сочетании с ХОБЛ.

Материал и методы

В исследование включены 40 больных хроническим обструктивным бронхитом и бронхиальной астмой в период ремиссии, страдающих мягкой и умеренной АГ.

Все больные получали поддерживающую терапию ХОБЛ (пролонгированные теофиллины, стабилизаторы клеточных мембран, бета-агонисты адренорецепторов), которая оставалась неизменной на всем протяжении исследования. Не были включены в исследование пациенты с эндокринными заболеваниями, патологией почек, неврологическими расстройствами, а также с признаками дыхательной недостаточности III ст., хронического легочного сердца и пациенты, получающие глюкокортикостероиды.

Не менее чем за две недели до начала исследования больным отменялись антигипертензивные препараты. Физиотенз назначался в дозе 0,2-0,4 мг 1 раз в сутки в течение 12 недель.

Всем больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) с помощью прибора АВРМ-02 Meditech; показатели центральной гемодинамики определялись с помощью эхокардиографа с допплеровской приставкой (SIGMA-44, KONTRON); исследовалась функция внешнего дыхания (ФВД) на диагностическом комплексе Master Lab фирмы Erish Jeger; газовый состав крови определяли микрометодом Аструпа с помощью модели ABL 50 Radiometr. Показатели микроциркуляции (ПМ) определяли при помощи лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01 [ 1 -4,14,16]. Агрегацию тромбоцитов изучали на лазерном агрегометре НПФ БИОЛА 230 с использованием аденозиндифосфата (АДФ).

Статистическая обработка осуществлялась с использованием компьютерных программ Excel 7.

Клиническая эффективность терапии оценивалась по следующим градациям: хорошая, удовлетворительная и неудовлетворительная.

Хорошая клиническая эффективность:

  • Нормализация АД по данным СМАД [1,6,14,15];
  • Уменьшение явлений бронхообструкции — объёма форсированного выдоха за 1-уюсекунду (ОФВ1) не менее чем на 20%;
  • Значительное улучшение субъективного самочувствия: исчезновение одышки в покое и существенное уменьшение одышки при физической нагрузке, уменьшение головных болей и головокружения.

Удовлетворительная клиническая эффективность:

  • Снижение уровня среднесуточного систолического АД (СрСАД) и среднесуточного диастолического АД (СрДАД) не менее чем на 10% от исходного;
  • Уменьшение явлений бронхообструкции не менее чем на 10%;
  • Улучшение субъективного самочувствия.

Терапия признавалась неудовлетворительной при отсутствии положительной динамики в клиническом состоянии пациентов.

Результаты и обсуждение

В процессе титрования дозы препарата у 32% больных эффективной оказалась доза 0,2 мг/сут. У остальных больных доза была увеличена до 0,4 мг/сут. Увеличение дозы препарата было связано, прежде всего, с недостаточным ночным снижением АД у исследуемых пациентов.

Терапия физиотензом демонстрирует хорошую переносимость: побочные эффекты отсутствовали у 90% больных, и лишь 10% отмечали сухость во рту, что является отражением остаточного альфа-2-адреностимулирующего действия. Данный эффект проходил в первые 3 недели лечения и не требовал отмены препарата.

На фоне терапии хорошая клиническая эффективность была достигнута у 27 больных (67,5%), удовлетворительная — у 10 пациентов (25%) и неудовлетворительная — у 3 человек (7,5%).

Под влиянием лечения частота наиболее благоприятного суточного профиля АД (СПАД) типа "dipper" (с ночным снижением АД) увеличилась с 47,5% до 72,5%, тип "non dipper" (отсутствие ночного снижения АД) диагностировался у 27,5% пациентов по сравнению с 45% в исходе, а тип "night picker" отсутствовал. Это свидетельствует о том, что физиотенз приводит к формированию более физиологичного типа СПАД — "dipper" — за счет уменьшения удельного веса типа "non dipper" и полной коррекции типа "night picker".

На фоне терапии физиотензом отмечалось значительное улучшение показателей СПАД.

Снижение СрСАД и СрДАД у больных составило 15,4% (p<0,001) и 17,4% (p<0,001), соответственно, и достигло нормальных величин. Такие показатели как среднесуточная вариабельность (Вар) САД и ДАД уменьшились на 20,6% (p<0,001) и 24,8% (p<0,001) соответственно. На фоне терапии степень ночного снижения АД увеличилась до 12,3% (p<0,01). Исходно высокие показатели нагрузки давлением: индекс времени САД и ДАД (ИВСАД, ИВДАД) и индекс площади САД и ДАД (ИПСАД, ИП-ДАД) значительно снизились, но нормальных величин не достигли. Частота сердечных сокращений (ЧСС) в процессе лечения физиотензом находилась в пределах нормы и достоверно не изменялась (таблица 1). Это можно объяснить, с одной стороны, отсутствием прямого воздействия на проводящую систему сердца (имидазолиновые рецепторы отсутствуют в сердечной ткани). С другой стороны, хотя и происходит центральное угнетение симпатической активности, но в ответ на снижение АД рефлекторно активизируется периферическое звено симпатической нервной системы. Таким образом, достигается равновесие взаимопротивоположных влияний на миокард. ЧСС практически не изменяется, что является важным преимуществом физиотенза при проведении долгосрочной терапии АГ.

Таблица 1. Динамика показателей СМАД на фоне лечения физиотензом

Показатели До лечения После лечения D%
СрСАД, мм рт. ст. 151,3± 1,2 128,0±2,0*** -15,4
СрДАД, мм рт. ст. 95,5±0,8 78,9±2,1*** -17,4
СИ САД % 7,8±1,2 12,3±0,8** + 57,6
Вар САД, мм рт.ст. 19,4±0,6 15,4±0,5*** -20,6
Вар ДАД, мм рт.ст. 16,9±0,5 12,7±0,4*** -24,8
ИП САД, мм рт.ст. *ч/сут 355,4±34,0 121,3± 22,0*** -65,8
ИП ДАД, мм рт.ст. *ч/сут 189,2±19,0 59,1±8,2*** -68,7
ИВ САД, % 71,4±3,0 35,2±4,1*** -50,7
ИВ ДАД, % 60,8±3,9 28,4±3,1*** -53,2
ЧСС, уд в мин. 71,8±1,3 71,7±1,3 -0,13

Примечание: СИ САД — суточный индекс САД; p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001

 

После проведенной терапии было отмечено снижение исходно повышенного среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) на 32% (p<0,001), что является чрезвычайно важным, учитывая контингент больных. У пациентов ХОБЛ в сочетании с АГ отмечалось достоверное улучшение диастолической функции левого желудочка на 33,3% (p<0,01) при снижении индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и ММЛЖ на 13,5% (p<0,001) и 15,4% (p<0,01) соответственно, что соотносится с данными зарубежных исследователей [12,13,16]. Таким образом, препарат оказывал корригирующее воздействие на процессы ремоделирования сердца у изучаемой группы больных. Такой эффект терапии физиотензом на морфофункциональные показатели сердца можно объяснить снижением пост- и преднагрузки и уменьшения активности РААС [8, 16].

У исследуемых пациентов выявлены выраженные исходные нарушения ФВД в виде уменьшения легочных объемов и увеличения бронхиальной обструкции, что приводило к снижению парциального давления кислорода (рО2) и повышению парциального давления углекислого газа (рСО2). В результате терапии физиотензом наблюдалась достоверная положительная динамика показателей ФВД и оксигенации крови. Так рО2 достоверно возросло на 7,5% (p<0,001), а рСО2 достоверно уменьшилось на 7,2% (p<0,001), что обусловлено улучшением показателей ФВД (таблица 2).

Таблица 2. Динамика показателей ФВД и газового состава крови на фоне лечения

Показатели До лечения После лечения D%
VC, % 82,5±2,6 92,4±2,3** + 12
FVC, % 82±2,7 93,1±2,3** + 13,5
FEV1, % 67,4±2,5 92,4±2,5*** + 37
PEF, % 57,7±4,0 82,7±3,5*** + 43,3
FEF 25% 56,6±4,1 82,4± 4,1*** + 45,6
FEF 75% 49,6±3,6 77,7± 4,4*** + 56,6
MMEF 75/25% 51,2±4,2 77,5±3,6*** + 51,4
РСО2, мм рт. ст. 40,4±0,3 37,5+0,3*** — 7,2
РО2, мм рт. ст. 61,5±0,7 66,1±0,8*** + 7,5

Примечание: VC — жизненная емкость легких; FVC — форсированная жизненная емкость легких; FEV, — объем форсированного выдоха за первую секунду; PEF — максимальная объемная скорость экспираторного воздушного потока; FEF 25 — максимальная объемная скорость вдоха при 25% жизненной емкости легких; FEF 75 — максимальная объемная скорость вдоха при 75% жизненной емкости легких; MMEF 75/25 — форсированный экспираторный поток между 75% и 25% форсированной жизненной емкости легких.

 

Физиотенз, будучи препаратом гемодинамического действия, не оказывает прямого влияния на улучшение показателей ФВД и газовый состав крови. Вентиляционно-перфузионные эффекты физиотенза опосредованы через его воздействие на центральную гемодинамику и, прежде всего, на снижение артериальной легочной гипертонии. Это положительно влияет на механику дыхания и приводит к улучшению вентиляционной функции легких и газового состава крови.

В начале исследования были выявлены нарушения спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. На фоне терапии физиотензом уменьшилась величина относительного среднего радиуса агрегатов на 24,6% (p<0,001) при спонтанной агрегации и на 11,3% (p<0,05) при 0,5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, что является следствием снижения количества активирующихся тромбоцитов и подавления их функциональной активности. Произошло изменение типа кривой агрегации — снижение её первой волны. В случаях, когда исходно наблюдалась двухфазная необратимая кривая со второй волной агрегации (фаза высвобождения), после терапии она исчезала при той же концентрации АДФ, а чувствительность тромбоцитов к высоким дозам АДФ (5,ОмкМ) уменьшилась на 18,9% (p<0,05) (таблица 3).

Таблица 3. Динамика тромбоцитарного гемостаза на фоне лечения

Показатели агрегации тромбоцитов До лечения После лечения D%
Спонтанная (R,o.e.) 2 мин 1,38±0,05 1,04±0,03*** -24,6
Спонтанная (R,o.e.) 6 мин 1,92±0,04 1,57±0,03*** -18,2
Индуцированная 0,5мкМ АДФ (R,o.e.) 3 мин 3,63±0,18 3,12±0,16* -11,3
Индуцированная 0,5мкМ АДФ (R,o.e.) 1 волна 4,05±0,14 3,53±0,08** -12,8
Индуцированная 5 мкМ АДФ (%) 58,27±2,8 47,24±3,8* -18,9

Примечание: * — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001.

 

Таким образом, препарат вызывал стабильное уменьшение относительного среднего размера агрегатов при спонтанной и индуцированной низкими дозами АДФ агрегации тромбоцитов. Эти данные свидетельствуют об умеренном дезагрегационном действии физиотенза.

До лечения у пациентов преобладали наиболее тяжелые спастический, гиперемический и спастико-гиперемические типы микроциркуляции. После проведенной терапии возросло количество больных с нормоциркуляторным типом с 5% до 47,5% за счет коррекции патологических типов (таблица 4). При этом было выявлено разнонаправленное действие физиотенза как на активные, так и пассивные механизмы регуляции микроциркуляции, поэтому целесообразно рассмотреть динамику показателей микроциркуляции для каждого патологического типа в отдельности.

Таблица 4. Гемодинамические типы микроциркуляции (%) на фоне лечения

Гемодинамические типы До лечения После лечения
Спастический 35 22,5
Гиперемический 35 20
Спастико-гиперемический 25 10
Нормоциркуляторный 5 47,5

 

У 14 больных с гиперемическим типом микроциркуляции под влиянием лечения произошло снижение исходно повышенного ПМ на 18,5% (p<0,001) и увеличение индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ) на 29,7% (p<0,001). У больных с гиперемическим типом при исходно сниженном уровне медленных колебаний периферического кровотока в процессе терапии наблюдалось увеличение этого показателя на 30,3% (p<0,001). Это связано с повышением миогенного тонуса артериол и прекапиллярных сфинктеров, сопровождающимся снижением притока крови в микроциркуляторное русло, что благоприятно для гиперемического типа микроциркуляции.

У пациентов со спастико-гиперемическим типом микроциркуляции выявлен исходно сниженный показатель пульсовых колебаний кровотока, что отражает наличие спазма артериол. Под влиянием лечения происходило увеличение уровня пульсовых колебаний кровотока на 21,9% (p<0,05), что свидетельствует об уменьшении спастических явлений. У 14 больных со спастическим гемодинамическим типом микроциркуляции, характеризующимся снижением притока крови в микроциркуляторное русло за счет спазма приносящих сосудов, на фоне лечения сохранились низкоамплитудные пульсовые колебания. Однако произошло уменьшение на 29,9% (p<0,001) исходно повышенной амплитуды вазомоторных колебаний, что можно связать с увеличением притока крови в микроциркуляторное русло. Снижение показателя быстрых колебаний кровотока на 39,9% (p<0,001) также свидетельствует об уменьшении ишемии ткани. Одновременно у этих больных высокий показатель микрососудистого тонуса, характеризующий нейрогенные влияния, уменьшился под влиянием лечения на 47,7% (p<0,01). Таким образом, физиотенз оказывает коррегирующее дифференцированное влияние при различных патологических исходных микроциркуляторных типах гемодинамики.

Таблица 5. Динамика показателей микроциркуляции на фоне лечения

Параметры микроциркуляции Гиперемический
(n = 14)
Спастико-гиперемический
(n = 10)
Спастический
(n = 14)
1 2 1 2 1 2
ПМ 15,2±0,47 12,4±0,37*** 10,5±0,25 13,7±0,29*** 4,7±0,13 9,65±1,1***
Нейрогенная активность 0,86±0,03 0,8±0,07 0,96±0,05 0,89±0,05 1,97±0,06 1,03±0,04**
Миогенная активность 32±0,7 41,7±0,1*** 38,4±0,3 42,1±0,5*** 56,7±0,3 39,7±0,26***
Сердечный ритм флуктуации 23,6±0,5 25,3±0,4** 18,67±1,16 22,8±1,4* 14,5±1,16 19,3±1,2**
Респираторный ритм флуктуации 22,5±1 18,6±0,8** 23,7±0,4 18,7±0,68*** 23,3±0,8 14±0,6***
Внутрисосудистое сопротивление 4,2±0,35 5,8±0,4** 4,79±0,02 4,4±0,01*** 5,39±0,12 4,9±0,15*
Индекс флаксомоций 1,01±0,06 1,31±0,01*** 1,03±0,05 1,36±0,06*** 1,18±0,06 1,37±0,05*

Примечание: 1 — до лечения, 2 — после лечения * — p<0,05, **- p<0,01, ***- p<0,001.

 

Заключение

Физиотенз положительно влияет на течение АГ у больных ХОБЛ, улучшая показатели СМАД, внутрисердечной гемодинамики большого и малого круга кровообращения. Опосредовано физиотенз способствует улучшению ФВД и газового состава крови. Установлены дезагрегационные свойства физиотенза, проявляющиеся уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Препарат оказывает коррегирующее влияние на ПМ при ее различных гемодинамических типах. В свою очередь, ПМ служат дополнительными критериями в оценке эффективности антигипертензивной терапии у больных ХОБЛ.

Литература

  1. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Мониторирование АД: методические аспекты и клиническое значение. Москва "Медицина" 1999; 234 с.
  2. Серебрякова В.И. Клинико-патологические особенности нейроэндокринной регуляции при сочетании артериальной гипертензии с лабильной и стабильной обструкцией бронхов в возрастном и половом аспекте, коррекция выявленных нарушений. Автореф. дисс. д.м-.н. Санкт-Петербург 1998; 55 с.
  3. Матько Л. Ю. Клинико-бронхологическая характеристика хронических обструктивных заболеваний легких в процессе лечения. Автореф. дисс. к.м.н. Москва 2000, 23 с.
  4. Федорова Т.А., Химочко Т.Г., Ройтман А.П. и др. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных хроническими обструктивными болезнями легких с легочным сердцем. Московский медицинский журнал 2001; 1: 23-5.
  5. Майкл А. Гриппи. Патофизиология легких. "Бином" 1997; 315 с.
  6. Кузьмичева Н.В. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии у больных с хроническим бронхообструктивным синдромом. Дисс. к.м.н. Москва 1999; 166 с.
  7. Джанашия П.Х., Назаренко В.А., Николенко С.А. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Москва 1998; 3-69.
  8. Боченков Ю.В. Роль имидазолиновых рецепторов в регуляции артериального давления у больных гипертонической болезнью и возможности фармакотерапии. Автореф. дисс. к.м.н. Москва 1999, 24 с.
  9. Ольбинская Л.И., Белов А.А., Опаленов Ф.В. Суточный профиль артериального давления при хронических обструктивных заболеваниях легких и при их сочетании с артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал 2000; 2: 20-5.
  10. "Бронхиальная астма. Глобальная стратегия" Совместный доклад национального института сердце, легкие, кровь и Всемирной организации здравоохранения. Москва 1996; 161 с.
  11. Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. "Бином", Москва 2000; 335 с.
  12. Ernsberger P, Haxhiu MA, Graff LM. A novel mechanism of action for hypertension control: moxonidine as a selective 1,-imidazoline agonist "Cardiovascular drugs and therapy". Boston 1994; 27-41.
  13. Rupp H, Jacob R. Excess catecholamines and the metabolic syndrome: should central imidazoline receptors be a therapeutic target? Med Hypotheses 1995; 44: 217-25.
  14. Fox KM, Mulcahy DA. Circadian rhytms in cardiovascular function. Postgrad. Med. J.1991; 67 (suppl.3): 33-6.
  15. Heber ME, Brigden G, Al-Kwaja I, Raferty EB. Twenty four hours blood pressure control with the once daily calcium antagonist amlodipine. British J. Clin Pharmacol. 1989; 27: 359-65.
  16. Elliott H. L. Moxonidine pharmacology, clinical pharmacology and clinical profile. Blood pressure 1998; 7 (suppl 3): 23-7.


Комментирии запрещены.

Карта сайта:

Серьезные отношения