Категория | Публикации

Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II

Ж.Д. Кобалава, К.М. Гудков

Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002, №1, с.4-15

Российский университет дружбы народов, Москва, Россия.

Артериальная гипертония (АГ) и связанные с ней осложнения продолжают оставаться одной из основных проблем современной медицины, несмотря на значительные успехи, достигнутые в терапии этих состояний. В последние годы наблюдается тенденция к омоложению контингента кардиологических больных, в то время как диагностика повышения артериального давления (АД) у молодых, уровень выявления ранних стадий АГ остаются неудовлетворительными. Более того, даже при условии своевременного выявления таких больных, при назначении терапии возникают существенные трудности, обусловленные побочными эффектами лекарственных препаратов и низкой приверженностью больных к лечению.
Широкое распространение стресса в жизни современного общества, подверженность ему наиболее активной и трудоспособной части населения, определяют возрождение интереса к роли центральной нервной системы в регуляции АД. Роль стресса в повышении АД, которая была впервые выявлена и изучена еще в начале прошлого века благодаря работам российских ученых, сейчас вновь активно обсуждается и исследуется с использованием последних данных физиологии, биохимии и генетики. Выявлено взаимодействие нервных (симпатическая нервная система) и гуморальных (ренин-ангиотензин-альдостероновая система) механизмов регуляции АД при стрессе. Возникла потребность в выделении и изучении так называемой стресс-индуцированной АГ и одной из ее наиболее распространенных форм, АГ на рабочем месте. Обсуждается необходимость поиска новых, патофизиологически обоснованных способов терапии. В этой ситуации высокоэффективными препаратами могут стать представители класса антагонистов рецепторов ангиотензина II, в особенности, эпросартан, который, обеспечивая подавление нежелательной активности как ренин-анигиотензин-альдостероновой, так и симпатической систем, обладает достаточным гипотензивным эффектом, при условии однократного приема и, сравнимом с плацебо, спектром побочных эффектов.

Ключевые слова: Артериальная гипертония, центральная нервная система, стресс, антагонисты рецепторов ангиотензина II, эпросартан.

Проблема изучения связей нервной системы, стресса и артериальной гипертонии (АГ) имеет большую историю. Сужение артерий и артериол, управляемых преимущественно симпатическими нервами, было установлено Вальтером в 1842 г. в эксперименте на лягушках и К. Бернаром в 1852 г. в эксперименте на кроликах. В классическом опыте Бернара, перерезка симпатического нерва шеи вызывает расширение сосудов с той же стороны. В 1871 г. российским нейрофизиологом Ф.В. Овсянниковым был открыт сосудо-двигательный центр и установлена его локализация в продолговатом мозге. Создание И.П. Павловым учения о высшей нервной деятельности, регулирующей роли коры больших полушарий и об экспериментальных неврозах сыграло важнейшую роль в изучении физиологических механизмов происхождения гипертонической болезни. В 30-е годы XX столетия идеи о регуляторной роли нервной системы были развиты выдающимся ученым Г.Ф. Лангом, создавшим и обосновавшим "нейрогенную концепцию" АГ [1].

Согласно Г.Ф. Лангу "гипертоническая болезнь возникает как невроз высших нервных центров нейро-гуморального, регулирующего артериальное давление аппарата". Этот невроз он считал проявлением "застойности раздражительных процессов в соответствующих нервных центрах гипоталамической области или коры больших полушарий", которая "развивается под влиянием длительных заторможенных с отрицательных эмоций и аффектов".

"Хочется применить (Павловские) термины "срыв" или "сшибка" нервной системы", писал Г.Ф. Ланг, говоря об изменениях в центральной нервной системе при развитии АГ у людей. Яркими примерами, которыми он иллюстрировал свою теорию, были многочисленные случаи острого значительного повышения артериального давления (АД) с последующей хронизацией и морфологическими изменениями в блокированном Ленинграде. В монографии Г.Ф.Ланга "Гипертоническая болезнь" 1950 г описаны важные и абсолютно современные аспекты АГ: "неустойчивость АД", явление "поликлинической гипертонии", "реактивность (неустойчивость) вазомоторного нервного аппарата сосудов", роль наследственности в конституциональном типе высшей нервной деятельности.

Исторические и современные представления о взаимосвязи нервной и гуморальной регуляции АД

Согласно автору концепции и термина "стресс" Г. Селье 1936 стресс — это общая неспецифическая нейрогормональная реакция организма на любое, предъявленное ему требование. Совокупность изменений, происходящих в организме в ответ на разнообразые воздействия (стрессоры), он назвал адаптационным синдромом. Было установлено, что определенный уровень стресса (эустресс) является необходимым для организма, но избыточная интенсивность стрессорных нагрузок (дистресс) влечет за собой истощение регуляторных механизмов. Г. Селье считал, что характер реагирования на стресс определяется нервной системой, а индикатором адекватности ответа организма может служить уровень катехоламинов в головном мозге.

Со времен Г. Селье и Г.Ф. Ланга чрезмерные нервно-психические нагрузки стали едва ли не нормой жизни наиболее трудоспособной части населения. Это привело к распространению и омоложению стресс-индуцированной АГ и возникновению потребности в средствах для ее коррекции. В последние годы пересмотрено участие центральной (ЦНС) и периферической (ПНС) нервных систем в долговременной регуляции АД и прогрессировании осложнений АГ. Доказана неблагоприятная прогностическая роль повышенной вариабельности АД, которая является принципиальной характеристикой стресс-индуцированной АГ.

С современной точки зрения в качестве основных нервных центров, принимающих участие в регуляции АД, выступают продолговатый мозг, гипоталамус и кора головного мозга. В упрощенном виде взаимоотношения продолговатого мозга с другими центрами нервной системы и основные механизмы нервной регуляции АД представлены на рисунке 1 [2].

Основная роль в центральной регуляции АД отводится продолговатому мозгу. В нем локализованы ростральная вентролатеральная область (РВЛПМ), каудальная вентролатеральная область (КВЛПМ), ядро одиночного пути (nucleus tractus solitarius) и самое заднее поле — area postrema (CЗП). РВЛПМ поддерживает постоянный тонус симпатической нервной системы (СНС) через преганлионарные нейроны латерального промежуточного вещества (ЛПВ) грудного отдела спинного мозга (сегменты Th1-L2). В свою очередь РВЛПМ находится под влиянием латеральных парабрахиальных ядер (ЛПБЯ), околоводопроводного серого вещества (ОВС), паравентрикулярного ядра гипоталамуса, других центров переднего мозга. Усиление активности этих центров приводит повышению симпатического тонуса и AД РВЛПМ и другие ядра в продолговатом мозге регулируют выработку нескольких нейрогормонов гипоталамусом, включая аргинин-вазопрессин (АВП). КВЛПМ оказывает подавляющее влияние на РВЛПМ, которое опосредуется у-аминомасляной кислоте (ГАМК). Следует упомянуть, что в регуляции АД играют роль другие ядра и нейротрансмиттерные системы, в частности — голубоватое место (locus caeruleus) с продуцирующими ГАМК нейронами. Изучается значение таких медиаторов, как оксид азота (NO), эндогенные опиаты и уабаин [2,3].

 

Взаимоотношения продолговатого мозга и других нервных центров регуляции АД

Рис. 1. Взаимоотношения продолговатого мозга и других нервных центров регуляции АД
Примечание: ГКСП — ген-кальцитонина-связанный пептид; HITY — нейропептид Y;
ПНП — предсердный натрийуретический пептид; СОПП — сосудистый орган пограничной пластинки;
СПЯ — срединное преоптическое ядро; СФО — субфорникальный орган.

Однако возрождение в настоящее время интереса к роли нервной системы в регуляции АД и генезе АГ идет на смену не просто периоду забвения, а, наоборот, периоду больших открытий в области гуморальной и локальной регуляции АД. Поэтому становится очевидной возможность формирования обобщенной точки зрения на проблему патогенеза АГ.

Долгое время роль нервной системы в отношении АГ была сведена до влияния на механизмы краткосрочной регуляции АД. Она ограничивалась ее начальной стадией, несмотря на клинические данные об эффективности препаратов, влияющих на нервную систему на всех стадиях болезни. Выраженная и долгосрочная антигипертензивная активность была подтверждена в отношении препаратов, снижающих АД посредством: влияния на сосудодвигательный центр в головном мозге (агонисты центральных (b2-адренорецепторов — клонидин, гуанфацин и метилдопа); прерывания передачи адренергического возбуждения с уменьшением количества медиаторов, поступающих к симпатическим нервным окончаниям (симпатолитики — гуанетидин, резерпин); нарушения взаимодействия медиаторов с адренореактивными системами (а- и b-адреноблокаторы).

В дальнейшем акцент в изучении этиологии и патогенеза АГ сместился последовательно на почечные, клеточные, внутриклеточные механизмы, а в последние годы сосредоточился в основном на ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Роль нарушений центральной регуляции АД, значение вегетативной нервной системы отошли на второй план. Достаточно популярной стала теория универсального прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений вследствие дисбаланса между ангиотензином II (А II) и NO. Однако однобокость подобного подхода стала очевидной достаточно быстро, о чем, в частности, свидетельствует появление агонистов I1-имидазолиновых рецепторов и возврат b-адреноблокаторов в практику лечения основных сердечно-сосудистых заболеваний.

Длительный клинический опыт применения препаратов центрального типа действия "старой" генерации (резерпина, метилдопы, клонидина) показал, что при их использовании возникают многочисленные побочные эффекты: головная боль, головокружение, тошнота, сонливость, седация, депрессия, кошмарные сновидения, импотенция, синдром отмены. В итоге сложилось ошибочное мнение о том, что все они являются неизбежным следствием воздействия препаратов на центральные и периферические нейрорегуляторные механизмы. Возврат интереса к этому классу препаратов связан не только с пересмотром роли нервной системы, но и появлениеим новой генерации препаратов центрального типа действия с хорошим спектром переносимости — агонистов имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин).

Возврат интереса к симпато-адреналовой системе не означает ослабления внимания к РААС. Отчетливо подтверждена связь на разных уровнях между этими двумя основными регулирующими системами организма (рисунок 2). Симпатический гипертонус приводит к увеличению секреции ренина и, следовательно, повышению образования AII. AII оказывает прямой стимулирующий эффект на СНС. Повышение содержания в плазме AII ведет к увеличению продукции норадреналина (НА).

 

Взаимодействие РААС и СНС

Рис. 2. Взаимодействие РААС и СНС

Важно отметить, что эта связь осуществляется по принципу положительной (не отрицательной!) обратной связи. Краткосрочные эффекты совместной работы двух систем у здоровых людей направлены на активацию мощных, компенсаторных, жизнеобеспечивающих механизмов и сопровождаются подъемом АД, увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), спазмом сосудов, повышением свертываемости крови и т. д. Очевидны неблагоприятные последствия длительной активации этих механизмов (рисунок 3).

 

Последствия дисбаланса между симпатической и парасимпатической системами

Рис. 3. Последствия дисбаланса между симпатической и парасимпатической системами

Согласно работам S. Julius 1989 г. и Р. Palatini 1997 г. [6,4] тахикардия может рассматриваться как показатель существующего нарушения автономной регуляции кровообращения. Это подтверждается многими клиническими исследованиями, в которых прослеживается связь между ЧСС, заболеваемостью и смертностью. В трех различных популяциях, изучавшихся в лаборатории Ann Arbor, была отмечена корреляция между ЧСС и такими параметрами, как масса тела, уровни АД, концентрация холестерина, триглицеридов, а также нарушение толерантности к глюкозе и инсулинорезистентность [4]. Другими словами, у лиц с тахикардией определяются признаки метаболического синдрома.

Было доказано, что инсулинорезистентность, вызванная симпатической гиперактивностью, может быть обусловлена как острой, так и хронической гиперстимуляцией b-адренорецепторов, которая вызывает увеличение доли инсулинорезистентных быстросократимых мышц. Инсулинорезистентность может также развиться в результате вазоконстрикции, опосредованной b-адренорецепторами. Напротив, блокада а-адренорецепторов может увеличить у больных АГ чувствительность к инсулину (рисунок 4) [4].

 

Патогенетическая связь между тахикардией и инсулинорезистентностью

Рис. 4. Патогенетическая связь между тахикардией и инсулинорезистентностью

 

Как показало Фремингемское исследование, тахикардия не только способствует прогрессированию атеросклероза, но и увеличивает частоту сердечно-сосудистых событий. Связь между указанными показателями была более сильной для фатальных событий, кроме того, было отмечено увеличение частоты внезапной смерти [5].

Причины такой связи могут иметь и другую природу. Гиперреактивность СНС, обусловливающая высокую ЧСС, может способствовать тромбозу венечных артерий посредством активации тромбоцитов и повышения вязкости крови. Известно, что повышенный симпатический тонус благоприятствует формированию гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) [6], что увеличивает вероятность возникновения желудочковых аритмий. Тахикардия повышает потребность миокарда в кислороде и таким образом делает его более уязвимым. Последний механизм, по-видимому, имеет особое значение у лиц с острым инфарктом миокарда.

Вопрос о существовании связей между системами РААС и СНС приобрел особую актуальность с позиций теоретической возможности существенного увеличения числа пациентов с достижением целевого АД при одновременной блокаде этих систем. Возможность терапевтического воздействия на обе системы существенно повышает эффективность препарата и расширяет спектр показаний для его применения.

В экспериментальных исследованиях установлено, что РААС и СНС являются интерактивными системами с взаимодействием на разных уровнях: центральном, барорецепторном, надпочечниковом, постси-наптических АТ1-рецепторов. Хорошо изучено взаимодействие систем на уровне си-наптического соединения окончания симпатического нейрона. Там находятся специфические рецепторы АТ1 которые при стимуляции циркулирующим АII способствуют высвобождению НА из нервного окончания. НА, попадая в синаптическую щель, влияет на a1-адренорецепторы резистивных сосудов и вызывает их сужение. Таким образом, циркулирующий в периферической крови АН провоцирует вазоконстрикцию двумя различными способами: напрямую, воздействуя на постсинаптические рецепторы АТ1 локализующиеся в стенке сосуда, и опосредованно, стимулируя выброс НА (рисунок 5).

 

Симпатический синапс

Рис. 5. Симпатический синапс

Взаимодействие этих систем осуществляется также на внутриклеточным рецепторном уровне. Внутриклеточные эффекты АII реализуются посредством мобилизации внутриклеточного кальция и образования инозитолтрифосфат (IP3). В настоящее время активно исследуется альтернативный тирозин-киназный путь, связывающий внеклеточный стимул с внутриклеточной реакцией. При патологических состояниях формируется порочный круг: АII активирует центральный симпатический выброс, далее стимулируется образование ренина почками с увеличением количества АII, облегчающего высвобождение НА в адренергических синапсах надпочечников.

К вариантам AГ с преимущественным повышением систолического АД (САД) и/или активацией СНС относятся: АГ после инсульта; стресс-индуцированная АГ (включая гипертонию на рабочем месте); метаболическая гипертония; АГ при ожирении; изолированная систолическая АГ (ИСАГ); алкогольная гипертония; АГ у этнических африканцев — у этих контингентов сочетанная блокада двух систем имеет большой терапевтический потенциал.

В исследовании Ohlstein et al 1997 г. [7] у нормотензивных крыс изучалось влияние различных антагонистов рецепторов (AP) AII на симпатический выброс, стимулируемый раздражением спинного мозга. Сравнивали эффект вальсартана, ирбесартана, лозартана и эпросартана. Основные характеристики препаратов класса APAII представлены в таблице 1.

Таблица 1. Фармакокинетические характеристики АРАII
Препарат Эпросартан Лозартан ЕХР Вальсартан Ирбесартан Кандесартан Телмисартан
Пролекарство (активный метаболит) нет да (14%) нет нет да нет
Аффинность (нМ) 1.5 19/3.7 2.4 1.2-4.1 0.7-7.4 1.2
Блокада рецепторов конку-
рентная
конку-
рентная/ неконку-
рентная
неконку-
рентная
неконку-
рентная
неконку-
рентная
неконку-
рентная
Биодоступность 13 33 25 60-80 42 43
Взаимодействие с пищей нет минимальное до 40-50% нет нет нет
Максимальная концентрация (ч) 1-2 1/3-4 1-2 2 3-4 1-5

Ингибирующее влияние на симпатический выброс, предположительно связанное с влиянием на пресинаптические AT1-рецепторы, было отмечено лишь у эпросартана (рисунок 6). К возможным механизмам влияния эпросартана на СНС относят: особую химическую структуру и рецептор-связывающие характеристики, существование разных подтипов AT1-рецепторов, различия между пре- и постсинаптическими AT1-рецепторами.

Особую роль во взаимоотношениях этих систем играет ЦНС. Локальная РААС в головном мозге представлена в сосудистом русле, сосудо-двигательном центре, допамин-синтезирующих нейронах, гипофизе и мозжечке. В холинергических ядрах установлена локализация рецепторов АТ4.

Блокаторы РААС модифицируют высвобождение допамина и НА, активность баро-рецепторов, механизмы ауторегуляции церебрального кровотока и высшие функции ЦНС (поведение и когнитивная функция).

Долгое время существовала гипотеза о том, что АII увеличивает коллатеральный кровоток в ишемизированных областях и оказывает протективное действие, поддерживая АД во время эпизодов ишемии и сохраняя верхний предел ауторегуляции. Однако эта гипотеза не нашла подтверждения. Напротив, стало очевидным, что вазоконстрикторное действие AII, опосредованное воздействием на AT1-рецепторы, увеличивает объем повреждения мозга при инсульте. Стимуляция АII AT1-рецепторов в головном мозге играет существенную роль в прогрессировании гипертонической энцефалопатии. Применение АРАП — перспективное направление защиты головного мозга, который является одним из наиболее уязвимых органов-мишеней АГ.

Некоторые вопросы остаются открытыми: взаимодействие компонентов циркулирующей и локальной систем РААС, влияние блокаторов РААС на верхний уровень ауторегуляции церебрального кровотока.

Относительно недавно в проспективных, плацебо-контролируемых, широкомасшабных исследованиях HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study) и PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) с применением ингибиторов ангиотен-зин-превращающего фермента (АПФ) было получено клиническое подтверждение их эффективности для первичной и вторичной профилактики инсультов. В марте 2002 года были доложены результаты исследования LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension), которые впервые продемонстрировали эффективность АРАП — лозартана для первичной профилактики инсультов [8]. В настоящее время изучаются влияния препаратов этого класса на когнитивную функцию у пожилых SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), в группе с острым инсультом. В 2001 году начато клиническое исследование MOSES (Mortalitaet und Morbiditaet nach Schlaganfall — Eprosartan zur Sekundaerprophylaxe — Смертность и заболеваемость после инсульта), в котором изучаются эффективность и безопасность применения эпросартана для вторичной профилактики инсультов. Критериями эффективности являются жесткие (истинные) точки: общая смертность, госпитализация, развитие деменции. В качестве препарата сравнения выбран блокатор кальциевых каналов — нитрендипин, доказавший свою эффективность для первичной профилактики инсультов в исследовании SYST-EUR (Systolic Hypertension — Europe). Планируется включить 2000 пациентов и завершить исследование в 2003 году.

 

Влияние АРАII на повышение АД, обусловленное стимуляцией СНС

Рис. 6. Влияние АРАII на повышение АД, обусловленное стимуляцией СНС

 

Стресс-индуцированная гипертония

В настоящее время общепризнан "мозаичный" (многофакторный) генез АГ. Несомненную этиологическую роль играют генетические факторы и факторы окружающей среды. Важнейшими экзогенными факторами служат психосоциальный и диетический, которые тесно связаны между собой и очень часто — со стрессом. Относительно недавно появился новый термин — "психоментальный стресс". По-прежнему, выделяется "стресс-индуцированная АГ" — острое, как правило, транзиторное и варьирующее повышение АД под воздействием психосоциальных факторов. Оно может иметь место у людей с нормальным АД и при АГ. Согласно современным представлениям выраженная изменчивость АД отражает расстройство нейровегетативной регуляции сосудистого тонуса, характеризует высокую реактивность сосудистой стенки и косвенно свидетельствует о нарушении функции эндотелия. Важно отметить, что прогрессирование АГ в большей степени связывается с реактивностью сосудистой стенки (васкулопатией), чем с уровнем повышения АД.

Наиболее известными вариантами стресс-индуцированной АГ являются "гипертония белого халата" (ГБХ) и "гипертония на рабочем месте". Хронический стресс несомненно имеет серьезные последствия, и описанные выше явления не следует рассматривать как безобидные. Но если вопрос о неблагоприятном прогнозе можно считать решенным, то проблема целесообразности лечения и выбора оптимального препарата находится на этапе изучения.

Гипертония белого халата

Для диагностики ГБХ различными исследователями применяются неодинаковые пограничные уровни АД. При использовании более строгих диагностических критериев (среднее амбулаторное АД<130/80 мм рт.ст.) выделяется небольшая группа лиц с колебаниями АД во время офисного измерения. Имеется в виду, что таким образом от группы больных АГ отделяются пациенты с низким риском сердечно-сосудистых осложнений и не нуждающиеся в лечении. Напротив, при использовании более либеральных (среднее амбулаторное АД<140/90 мм рт.ст.) критериев диагностики ГБХ может быть диагностирована у значительно большего числа пациентов, при этом возрастает риск в этой группе. Обнаружено, что от указанных параметров зависит распространенность ГЛЖ, определенная при эхокардиографии. При изменениях АД от строгих (низких) пределов к более либеральным (высоким) — наблюдаются существенные колебания показателей ГБХ и ГЛЖ. Распространенность ГЛЖ: фактически отсутствует при САД ниже 120 мм рт.ст.; незначительная при САД 130 мм рт.ст. (6%); возрастает до 10,5% при верхней границе САД — 140 мм рт.ст. [9]. Таким образом, очевидо, что при небольших колебаниях нормальных или почти нормальных уровней АД существенно меняется количество пациентов с потенциально плохим прогнозом. Частота сердечно-сосудистых осложнений у лиц с различным уровнем АД представлена на рисунке 7 [9].

 

Риск сердечно-сосудистых событий для нормотоников (А),

Рис. 7. Риск сердечно-сосудистых событий для нормотоников (А),
лиц с ГБХ, определенной с использованием строгих (Б)
и либеральных (В) критериев, а также больных с амбулаторной АГ (Г)

 

White WB 2001 г., используя строгие границы АД для ГБХ (среднее амбулаторное АД<130/80 мм рт.ст.), обнаружил нормальные величины массы левого желудочка (ЛЖ) у своих пациентов. Kuwajima et al, подход которого к диагностике ГБХ был более либеральным — среднее суточное САД<140 мм рт.ст., независимо от уровня диастолического АД (ДАД), обнаружил ГЛЖ у 20 пациентов с ГБХ в сравнении с контрольной группой. Cardillo et al. обнаружил увеличение массы ЛЖ в группе из 20 пациентов с ГБХ в сравнении с контрольной нормотензивной группой, однако в группе с ГБХ среднее амбулаторное АД было на 12-13% выше.

Таким образом, ГБХ, отражая повышенную реактивность сосудов, может предполагать соответственно более высокую степень риска [10].

Гипертония на рабочем месте

Изучение специфических патофизиологических механизмов АГ на рабочем месте продолжается, однако многие важные результаты уже получены.

При работе, сопряженной с активной стереотипной нагрузкой и умственным напряжением, происходит активация b-адренорецепторов. Это сопровождается увеличением сердечного выброса, ЧСС и силы сокращений миокарда, нарушением функции его расслабления, дилатацией сосудов в скелетной мускулатуре. Такое состояние связано с активацией симпато-адреналовой системы и РААС и имеет много общего с известным у животных состоянием "подготовки к борьбе или бегству". Развиваясь от случая к случаю, оно служит защитной реакцией. При хронической стимуляции защитные реакции функционального характера трансформируются в необратимые морфологические изменения. Деятельность, сопровождающаяся чувствами неудовлетворенности и разочарования, пассивной стереотипной активностью, отсутствием возможности контролировать ситуацию, не вызывает стимуляции b-адренергических систем и работы сердца, но сопровождается значительной вазоконстрикцией, в основном опосредованной стимуляцией a1-адренорецепторов. Такой тип реакции сходен с описанной у животных реакцией поражения, характеризующейся высокой активностью гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы [11].

По данным Karasek RA et al 1979 г. [12], занимавшихся этой проблемой, максимальному риску подвержены лица, к которым предъявляются высокие требования на работе без права принимать решения. К данной категории относятся рабочие, обслуживающие конвейер, официанты, медицинские сестры. В группу высокого риска входят работники, находящиеся в середине иерархической лестницы на службе, испытывающие давление со стороны начальства и со стороны подчиненных. К ним относятся мастера на производстве, управляющие среднего звена.

В плане прогноза аномальной гипертензивной реакции наметилась тенденция к пересмотру психологической классификации, выделяющей личности типа А и В. Она связана с появившимися данными о том, что к развитию АГ более склонны не вспыльчивые, экстравертированные личности типа А, а, напротив — скрывающие свой гнев, интравертированные, формально подчиняемые личности типа В. Такой тип реактивности нервной системы связан с повышенным уровнем НА и ренина плазмы, большей частотой сердечно-сосудистых заболеваний и большей смертностью.

По данным Manuck SB 1994 г. [13] чрезмерное повышение АД в ответ на стресс развивается у 25% лиц. Известно, что среди здоровых лиц к такой гиперреактивности мужчины склонны больше, чем женщины. В ситуациях, сопровождающихся активацией (b-адренергических систем, у мужчин отмечается более выраженный подъем АД и более значительная вазодилатация, а в ситуациях, сопряженных с а-адренергической активацией — более выраженная вазоконстрикция. После прекращения нагрузки у мужчин наблюдается замедленный возврат АД к исходному уровню. Описанные различия усиливаются, если женщины находятся в фазе менструального цикла, которая сопровождается повышением уровня эстрогенов. Данный факт позволяет обсуждать специфический стресс-протективный эффект эстрогенов [11]. Риск стресс-индуцированной АГ увеличивается при всех состояниях, которые сопровождаются активацией СНС. К ним относятся работа на холоде, курение, употребление алкоголя, прием симпатомиметиков и др.

В группу повышенного риска входят лица африканского происхождения, у которых кроме повышенной склонности к вазоконстрикции наблюдается другая патологическая реакция на стресс — задержка натрия и воды.

Продолжается поиск генетических факторов, определяющих реакцию на стресс. Генотипирование помогло выявить несколько моногенных форм АГ, а проект "Геном Человека" обеспечит картирование всех локусов, имеющих отношение к АГ. Это позволит производить генотипирование лиц с АГ для выявления специфических форм АГ, индивидуальной оценки степени риска и назначения терапии. Современные поиски проводятся в основном в направлении использования антисмысловой генной терапии для повреждения РААС. Интрацеребровентрикулярная инъекция антисмысловых олигодезоксинуклеотидов к AII или AT1-рецепторам вызывает значительное снижение АД, длящееся несколько дней [2].

Связь частоты АГ с высокой психоментальной нагрузкой на рабочем месте подтверждена данными теперь уже многих исследований (таблица 2).

Таблица 2. Основные современные исследования по проблеме АГ на рабочем месте и их результаты
Проблема/группа наблюдения Основные результаты Авторы, год публикации
Сравнительная частота АГ при обычном измерении АД и СМАД в большом коллективе компании Фольксваген У 19% лиц с нормальным амбулаторным АД при СМАД выявлена АГ Stork J., Schrader J., LabrotB. etal., 1992
Врачи больниц с нормальным АД при спонтанных измерениях в амбулатории У 20% мужчин с нормальным амбулаторным АД при СМАД выявлена АГ Nuring R., Stork J., Shrader J., 1992
Сравнительное исследование (n=264) с изучением различий в уровне АД у лиц с обычной и высокой психоментальной нагрузкой Установлен достоверно более высокий уровень АД в группе с высокой психоментальной нагрузкой Schnall P. L, Schwartz J. E., Landsbergis P. A. et al., 1992
Анкетирование и изменение уровня среднесуточного САД у работников (n=292) в зависимости от уровня психоментальной нагрузки Независимо от пола, расы и возраста, в группе с высокой нагрузкой по сравнению с невысокой среднесуточное САД через 3 и 6 лет было выше на 6,2 и 7,2 мм рт ст Pickering T. G., 1995
Проспективное когортное исследование с оценкой риска ИБС в зависимости от психоментальной нагрузки Whitehall II Доказана зависимость риска ИБС от психоментальной нагрузки Bosma H., Marmot M. G., HemingwayH. etal., 1997

В английском языке для обозначения такой нагрузки используется термин рабочая нагрузка или "job strain". Он означает сочетание высоких требований, предъявляемых к работнику, и ограниченние его свободы в принятии решений [14]. Таким образом, термин "гипертония на рабочем месте" означает более высокие уровни АД в рабочее время, по сравнению со значениями АД в периоды отдыха и выходные дни.

Неблагоприятные внешние факторы, оказывающие стрессорное влияние на рабочем месте, действуют совместно с такими нежелательными внутренними факторами, как депрессия, гнев. Их взаимная отрицательная роль может усугубляться при характерном для высокострессового образа жизни изменении пищевого поведения, курении, злоупотреблении алкоголем (рисунок 8) [15].

 

Взаимное действие индивидуальных и внешних факторов, опосредующее влияние психоментального стресса на сердечно-сосудистую систему

Puc. 8. Взаимное действие индивидуальных и внешних факторов, опосредующее влияние психоментального стресса на сердечно-сосудистую систему

 

У работников, чей труд сопряжен с психоментальным стрессом, АГ регистрируется в 3 раза чаще. У людей, занятых высокострессовой работой, через 3 года АД повышалось на 11/7 мм рт.ст., по сравнению с группой с низкострессовой деятельностью [16]. Поданным Pickering TG et al 2000 г., наличие психоментального фактора на рабочем месте тесно ассоциируется со степенью поражения органов-мишеней, в частности — с толщиной миокарда ЛЖ и повышением риска развития ишемической болезни сердца (ИБС). Данные о неблагоприятных последствиях этой клинической формы АГ делают актуальными вопросы о частоте, критериях диагностики и тактике снижения АД при АГ на рабочем месте.

Основные исследования по проблеме АГ на рабочем месте представлены в таблице 2.

Таким образом, существует достаточно много факторов, позволяющих утверждать, что данный феномен приобретает все большее прогностическое и, возможно, терапевтическое значение.

Гипертония на рабочем месте легко диагностируется при обычном измерении АД в разное время дня или в рабочие и выходные дни. Однако в настоящее время контроль АД на рабочем месте — очень редкое явление и ограничивается единичными видами профессиональной активности. В большинстве случаев факт повышения АД в рабочее время, как правило, воспринимается как нормальное физиологическое явление. Несомненно, что в отношении лиц с редкими эпизодами подъемов АД в качестве реакции на необычные обстоятельства такой подход правомерен. Лицам с повышенным АД на фоне хронических психоментальных нагрузок на рабочем месте формально диагноз АГ поставлен быть не может, несмотря на многочисленные данные о том, что нормальное АД, зарегистрированное с помощью одномоментных измерений, не подтверждается при суточном мониторировании АД (СМАД) приблизительно у трети людей. Заслуживает внимания тот факт, что устойчивые различия между уровнями АД в рабочее и свободное время в группах с высокой психоментальной нагрузкой регистрируются в 1/8 части исследований с использованием разовых измерений АД и в 2/3 исследований с использованием СМАД. СМАД дает более детальную информацию, включая показатели вариабельности АД и оценку суточного ритма. Отсутствие или недостаточное снижение АД в ночные часы может свидетельствовать о серьезных расстройствах деятельности ЦНС. Таким образом, СМАД является ценным методом для убедительной диагностики стресс-индуцированной АГ. Диагностическими критериями ее являются: повышения среднесуточного САД>135 и/или ДАД>85 мм рт.ст., и различия между среднесуточными показателями САД и/или ДАД, полученными в рабочие и выходные дни, соответственно на 6 и более мм рт.ст. и/или 3 и более мм рт.ст. При невозможности измерения АД в выходной день сравниваются показатели АД, полученные при дневном монито-рировании в рабочее и свободное время. В таких случаях разница в значениях САД должна составлять не менее 8 мм рт.ст., а ДАД — не менее 5 мм рт.ст.

Особенности терапевтического подхода. Возможности АРА II

В исследованиях на животных обнаружено ингибирующее влияние эпросартана на симпатический выброс, что является отличительной характеристикой препарата. Специфические фармакодинамические эффекты определяют классификацию эпросартана как высокоселективного, небефенилового, нететразолового, конкурентного блокатора рецепторов AT1 к AII. Спонтанно гипертензивные крысы, предрасположенные к инсульту, содержащиеся на жировой и солевой диете, получали либо плацебо, либо эпросартан (Теветен, Solvey Pharma, Германия) [17]. В первой группе показатель летальности через 6 недель составлял 50%, через 9 — 100%. В группе активного лечения через 18 недель все животные были живы, что позволяет сделать сделать вывод об органе- и нейро-протективном действии эпросартана.

Таким образом, особые надежды на эпросартан в плане терапии стресс-индуцированной АГ обусловлены его предполагаемым воздействием на оба ключевых звена этой формы АГ. Дополнительное к РААС угнетение СНС эпросартаном приводит к дальнейшему снижению АД, в первую очередь — САД. Предварительные клинические данные подтверждают эту гипотезу. При исследовании сравнительной гипотензивной эффективности Garvas I, Garvas H 1999 г. [18] установили преобладающую гипотензивную эффективность эпросартана над эналаприлом. Процент пациентов, ответивших на терапию эпросартаном, составил 81,7%, против 73,4% на эналаприле. Высокий процент положительного влияния эпросартана зарегистрирован в другом сравнительном исследовании с лозартаном. Ответная реакция составила 73% и 53%, соответственно [19]. Учитывая высокую гипотензивную эффективность, была предпринята попытка изучения эпросартана у больных с тяжелой формой АГ. Снижение ДАД составило к концу 10-й недели для эпросартана — 20 мм рт.ст. и 16 мм рт.ст. — для эналаприла; снижение САД было более выраженным и составило соответственно 29 мм рт.ст., против 21,2 мм рт.ст. на эналаприле. Частота реакции составляла 70%, против 54% на эналаприле. Таким образом, эпросартан достоверно сильнее, чем эналаприл снижал САД при тяжелой АГ [20]. Больший гипотензивный потенциал препарата по сравнению с эналаприлом отмечен у этнических африканцев, у которых имеется ряд существенных особенностей: высокие показатели распространенности АГ, сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности; более частое по сравнению с представителями белой расы развитие ГЛЖ, инсультов и хронической почечной недостаточности (ХПН); генетически детерминированное нарушение Na-экскретирующей функции почек; низкорениновый Na-объемозависимый вариант АГ; относительная резистентность к ингибиторам АПФ.

В свете проблемы лечения стресс-индуцированной АГ особый интерес представляют препараты, не только воздействующие на обе системы, задействованные в развитии болезни, но и имеющие хороший спектр переносимости. В противном случае нельзя рассчитывать на приверженность к лечению пациентов молодого и среднего возрастов, для которых качество жизни определяется их интеллектуальным, психическим и физическим потенциалом.

Вопросом, который должен быть рассмотрен в первую очередь при назначении лечения активно работающему пациенту, является переносимость и простота приема препарата. Это связано с тем, что такие пациенты, как правило, считают себя здоровыми.

Эпросартан обладает 24-часовой продолжителностью действия при однократном приеме 600 мг в сутки, метаболической нейтральностью и сравнимой с плацебо переносимостью. На рисунке 9 приведены параметры, характеризующие спектр переносимости эпросартана. Результаты 6 плацебо-контролируемых исследований демонстрируют, что частота развития одного нежелательного эффекта составила 54% в группе эпросартана и 53% в группе плацебо.

 

Основные нежелательные явления при применении эпросартана в сравнении с плацебо

Рис. 9. Основные нежелательные явления при применении эпросартана в сравнении с плацебо

 

До недавнего времени не проводилось больших, контролируемых, клинических исследований, предметом которых была бы АГ на рабочем месте. Ситуация изменилась с началом исследования STARLET (Stressbedingte Hypertonie am Arbeitsplatz — Langzeituntersuchung mit Eprosartan — Стресс индуцированная АГ на рабочем месте — при длительном лечении эпросартаном). Это длительное исследование является эпидемиологическим (группа с нормальным АД), проспективным, открытым, многоцентровым, контролируемым, с терапевтическим вмешательством (пациенты с АГ, получающие либо традиционную терапию, либо терапию эпросартаном). Продолжительность наблюдения 5 лет. В исследовании планируется задействовать около 4500 работников крупных промышленных предприятий: мужчин и женщин в возрасте от 35 до 60 лет.

Все участники исследования (рисунок 10) разделены на группы — с нормальным АД и AT; гипертоники в зависимости от условий труда делятся на две подгруппы с высокой и низкой психоментальной нагрузкой. Две последние подгруппы поделены на две равные части, одна из которых получает эпросартан, другая — традиционную терапию, проводимую семейным врачом. На протяжении исследования ежегодно у всех участников осуществляется: СМАД, контроль факторов риска, качества жизни и оценка рабочей нагрузки с помощью стандартизованного анкетирования. Первичным оцениваемым параметром служит снижение среднего ДАД и/или САД в дневное время на фоне дифференцированной терапии. Вторичными для оценки служили параметры: сравнительное снижение среднего ДАД и/или САД в дневное время в подгруппах пациентов с АГ, ассоциированной и не ассоциированной с работой, а также частота нежелательных явлений в зависимости от терапии. Помимо этого, исследуется динамика показателей суточного профиля АД и изменение факторов риска (уровень глюкозы в крови, концентрация холестерина, мочевой кислоты, фибриноген, микроальбуминурия).

 

Исследование STARLET (no Schrader)

Рис. 10. Исследование STARLET (no Schrader)

Литература

  1. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. Медгиз 1950.
  2. Wyss JM, Carlson SH. The role of the nervous system in hypertension. Current Hypertension Reports 2001, 3: 255-62.
  3. Izzo JLJr. Sympathetic nervous system in acute and chronic blood pressure elevation. In Hypertension. S. Oparil, M. Weber 2000.
  4. Palatini P, Casiglia E, Pauletto P et al. Relationship of tachycardia with high blood pressure and metabolic abnormalities. A study with mixture analysis in three populations. Hypertension 1997; 30: 1267-73.
  5. Kannel WB, Kannel C, Paffenbarger RSJr et al. Heart rate and cardiovascular mortality: The Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1489-94.
  6. Julius S, Li Y, Brant D et al. Neurogenic pressor episodes fail to cause hypertension, but do induce cardiac hypertrophy. Hypertension 1989; 13: 422-9.
  7. Ohlstein EH, Brooks DP, Ferstein GZ et al. Inhibition of sympathetic outflow by the angjotensinll receptor antagonist, eprosartan, but not losartan, valsartan or irbesartan relationship to differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology 1997; 55:244-51.
  8. Kloner RA, Birnbaum Y. Cardiovascular trials review. 2002.
  9. White WB. Blood pressure monitoring in cardiovascular medicine and therapeutics. Humana Press. Totowa. New Jersey. 2001.
  10. Glen SK, Elliott HL, Cursio JL et al. White coat hypertension as a cause of cardiovascular dysfunction. Lancet 1996; 348: 654-7.
  11. Light КС. Environmental and psychosocial stress in hypertension onset and progression. In Hypertension. S. Oparil, M. Weber 2000.
  12. Karasek RA. Job demands, job decision latitude, and mental strain: Implications for job redesign. Admin Sci Q 1979; 24: 285-307.
  13. Manuck SB. Cardiovascular reactivity in cardiovascular disease: "Once more unto the breach". Int J Behav Med 1994; 1: 4-31.
  14. Pickering TG, Devereux RB, James GD et al. Environmental influences on blood pressure and the role of job strain. J Hypertens Suppl. 1996; 14: S179-S186.
  15. Pickering TG. Mental stress as a casual factor in the development of hypertension and cardiovascular disease. Current Hypertension Reports 2001; 3: 249-54.
  16. Pickering TG. Psychosocial stress and blood pressure. In Hypertension Primer. AHA 2000.
  17. Barone FC, Chandra S, Nelson AH et al. Eprosartan reduces cardiomyopathy, improves ultrasound and MRI indices of cardiac function, improves renal function and eliminates mortality in stroke prone rats. Ninth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, ll-15June 1999.
  18. Gavras I, Gavras H. Effects of eprosartan versus enalapril in hypertensive patients on the renin-angiotensin-aldosterone system and safety parameters: results from a 26-week, double-blind, multicentre study. Cur Med Res Opin 1999;15(l):13-24.
  19. Garsia PJ, Mateos AF. Evaluation of uric acid excretion and blood pressure in patients with essential hypertension treated with eprosartan and losartan. J Hypertens 1998; 16 (Suppl 2): S316.
  20. Sega R, on behalf of the Eprosartan Study Group. Efficacy and safety of eprosartan in Severe hypertension. Blood Pressure 1999; 8: 114-21.


Комментирии запрещены.

Карта сайта:

Серьезные отношения